基于聚類分析探究心、腦及下肢動(dòng)脈粥樣硬化的中藥用藥規(guī)律

劉俊麗

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是心、腦、外周血管發(fā)生病變的基礎(chǔ)，目前該病發(fā)病率和死亡率在我國呈逐年升高的趨勢[1]。AS主要累及大、中型動(dòng)脈，如冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈等，在臨床上發(fā)生缺血性心臟病、腦卒中和下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(LEAD)，嚴(yán)重影響人類的生命健康。目前該病是國內(nèi)外研究的重點(diǎn)，但是現(xiàn)存的問題是，AS是一種全身性疾病，而各醫(yī)家研究的AS都是根據(jù)發(fā)病部位不同而分開論治，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死、LEAD作為AS中較為常見的3個(gè)分支性疾病，綜合研究尚缺乏，大多偏向于AS單個(gè)系統(tǒng)的探究分析。由于心、腦及下肢 AS 存在相同的病理基礎(chǔ)，在臨床中幾種動(dòng)脈粥樣硬化性疾病又常常合并發(fā)生，故近年來對AS的共同病因、病機(jī)、證候等受到眾多醫(yī)家的關(guān)注。且對AS西醫(yī)治療手段無論何部位，又以降脂、穩(wěn)斑、抗炎等治療為主，結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)多認(rèn)為AS屬于正虛痰瘀毒互結(jié)的證機(jī)[2]，各自用藥以補(bǔ)虛、化痰祛瘀解毒治療為主，病位心、腦、肢皆與脈相關(guān)聯(lián)，生理上脈為奇恒之腑，藏精氣而不瀉似臟，形態(tài)中空似腑，時(shí)刻維持血液量和質(zhì)的相對平衡，隨著心臟搏動(dòng)而發(fā)生有節(jié)律的舒縮運(yùn)動(dòng)；功能上行血?dú)舛鵂I陰陽，即氣血精微物質(zhì)是通過脈道循行，流通到人體全身各臟腑，發(fā)揮其濡潤和營養(yǎng)的作用，并具有約束血行，反映全身信息的作用，脈與血關(guān)系密切，不可分割，因此將脈又稱為“血脈”。因此，心、腦、肢體與脈的關(guān)系實(shí)為三者與血脈的關(guān)系。血脈與臟腑之間關(guān)系是：血脈內(nèi)聯(lián)臟腑組織器官，外聯(lián)形體百骸，臟腑陰陽之氣調(diào)控血液正常循行于脈中，臟腑的功能正常又是生成血液的來源及脈道通利的先決條件。若五臟虛損，氣血陰陽紊亂，則出現(xiàn)脈道的病理變化——血脈絀急及血脈瘀阻，二者相互影響，最終導(dǎo)致脈道完全梗阻，引起血管供應(yīng)區(qū)域的組織急性、慢性缺血的病理變化，產(chǎn)生臨床癥狀[3]。那么是否存在AS總體的中藥組方治療規(guī)律，可以作初步的探討。本研究選取冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(腦梗死)、下肢動(dòng)脈粥樣硬化(LEAD)，以近10年中藥治療三者疾病的文獻(xiàn)資料作為依據(jù)，采用聚類分析法將三者用藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與比較，探索藥組的總體傾向及藥物間的配伍規(guī)律，為臨床辨證組方用藥提供新思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源近10年(2006年1月—2015年12月)符合納入、標(biāo)準(zhǔn)篩選合格的所有冠心病、腦梗死、LEAD中醫(yī)證治研究相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①納入文獻(xiàn)涉及冠心病、腦梗死、LEAD的中醫(yī)臨床研究或涉及臨床研究的綜述性的文獻(xiàn)報(bào)道。②對于綜述性的文獻(xiàn)報(bào)道，按照其參考文獻(xiàn)來查找原始文獻(xiàn)，然后將符合的文獻(xiàn)納入統(tǒng)計(jì)。③在所納入文獻(xiàn)中要求患者入選符合冠心病或腦梗死、LEAD的國內(nèi)外公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)雖不盡相同，只要有明確的參考標(biāo)準(zhǔn)來源即可。④使用中藥湯劑對冠心病、腦梗死、LEAD進(jìn)行治療的文獻(xiàn)，病例樣本量大于20例，如有2種及2種以上的不同治療方法，只要包含中藥湯劑則計(jì)入統(tǒng)計(jì)。⑤有明確的參考療效標(biāo)準(zhǔn)和療效記載，文獻(xiàn)中所用方劑必須有明確的藥物組成。同時(shí)符合上述條件者，方可入選。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)中冠心病出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者給予排除；腦梗死中出現(xiàn)的心源性腦栓塞、TIA、腔隙性腦梗死、腦出血排除；中醫(yī)診斷缺血性中風(fēng)中臟腑的患者給予排除；病例選擇時(shí)，排除其他成因引起的下肢血管疾病，如靜脈曲張、精索靜脈曲張、血栓性靜脈炎、脈管炎、布加氏綜合征、雷諾氏綜合征等；排除其他中醫(yī)外治法，如中醫(yī)藥單體涂層支架、中醫(yī)外洗法、熏治、推拿按摩等。②資料來源不清楚，與臨床實(shí)際情況不相符合的文獻(xiàn)。③重復(fù)發(fā)表的論文或重復(fù)引用的文獻(xiàn)內(nèi)容，或同一作者論點(diǎn)內(nèi)容一樣者，僅取其中一篇。④文章中用藏藥、苗藥等稀少的少數(shù)名族醫(yī)藥者不納入，方藥組成不清晰者，專家經(jīng)驗(yàn)但非臨床研究型資料，個(gè)案報(bào)道，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)排除。符合上述一項(xiàng)者，即予排除。

1.4 藥物名稱、藥物歸類的規(guī)范中藥名稱、功能分類和歸經(jīng)性味按照新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和《中藥大辭典》。文章中方劑加減藥物未予統(tǒng)計(jì)。所含中藥不明者，未予錄入。在中藥藥名的統(tǒng)計(jì)上，以常用藥名稱為準(zhǔn)，如將二花、金花、銀花、雙花統(tǒng)一命名為金銀花，于術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)，田七統(tǒng)一為三七；中藥合寫如赤白芍分開統(tǒng)一為赤芍、白芍；中藥加工或炮制以后的名稱和原中藥名統(tǒng)一為原中藥名，如酒軍、制大黃統(tǒng)一為大黃，法夏和清半夏、姜半夏統(tǒng)一為半夏；藥名書寫不規(guī)范予以糾正；某味藥如有數(shù)種性味歸經(jīng)，按數(shù)種性味歸經(jīng)同時(shí)統(tǒng)計(jì)。歸類標(biāo)準(zhǔn)按照新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》進(jìn)行歸類。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將原始資料數(shù)據(jù)量化后錄入計(jì)算機(jī)，用Excel建立中醫(yī)用藥研究數(shù)據(jù)庫，在新建立的中藥數(shù)據(jù)庫中錄入中藥名稱，并將其數(shù)字化，某味藥物在某篇文獻(xiàn)中，出現(xiàn)記為“1”, 不出現(xiàn)記為“0”，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行核對，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。將核心藥物(按頻數(shù)大小排在前30位的中藥)運(yùn)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行聚類操作,然后在分析功能中的系統(tǒng)聚類法中選擇組間聯(lián)接法，區(qū)間使用Pearson 相關(guān)性，將核心藥物作為變量依據(jù)，進(jìn)行聚類分析繪制樹狀圖后，根據(jù)臨床實(shí)際選擇合適標(biāo)準(zhǔn)度，得出結(jié)果，進(jìn)而挖掘出疾病藥物常用聚類情況，發(fā)現(xiàn)AS 用藥規(guī)律和大體趨勢。

2 結(jié)果

2.1 一般資料經(jīng)篩選共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的中藥湯劑治療冠心病516篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究，共22184例患者，男性12362例，女性9822例；中藥湯劑治療腦梗死511篇文章，納入共27436例患者，男性16073例，女性11363例；中藥湯劑治療LEAD 186篇文章，納入共10209例患者，男性6937例，女性3272例。

2.2 心、腦、下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病用藥聚類結(jié)果

2.2.1 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病核心藥物聚類其聚類結(jié)果分為8類，具體見圖1、表1。

圖1 冠心病核心藥物(前30位)聚類情況

表1 冠心病核心藥物聚類結(jié)果

2.2.2 動(dòng)脈粥樣硬化性腦死塞核心藥物聚類其聚類結(jié)果分為7類，具體見圖2、表2。

圖2 腦梗死核心藥物(前30位)聚類情況

表2 動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗塞核心藥物聚類結(jié)果

2.2.3 下肢動(dòng)脈粥樣硬化核心藥物聚類其聚類結(jié)果分為6類，具體見圖3、表3。

圖3 LEAD核心藥物(前30位)聚類情況

2.2.4 共同聚類情況圖1～圖3及表1～圖3為三者各自聚類分布情況。①從總體來看，三者皆存在益氣活血藥物組合、健脾化痰(濕)藥物組合、化瘀通絡(luò)藥物組合。②其中益氣活血藥物組合中，冠心病A1、腦梗死B1、LEAD 中C3中皆存在以桃紅四物湯(桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、川芎、生地黃)并合用補(bǔ)氣藥，如黃芪、黨參。③健脾化痰(濕)藥物組合中，冠心病A4、腦梗塞B3、LEAD 中C1 以陳皮、茯苓、半夏、白術(shù)為主，雖未能組成固定方劑，但藥物均存在茯苓、白術(shù)組合。④化瘀通絡(luò)藥物組合中，冠心病A8、腦梗死B6、下肢動(dòng)脈粥樣硬化C6 皆存在以水蛭為主的蟲類藥組合。

表3 下肢動(dòng)脈粥樣硬化藥物聚類結(jié)果

3 討論

本研究通過收集近10年臨床治療冠心病、腦梗死、下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中醫(yī)證治研究相關(guān)文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)中的中藥作為聚類研究變量，根據(jù)三者疾病臨床使用情況作為聚類的標(biāo)準(zhǔn)度，最終對用藥聚類結(jié)果進(jìn)行分析比較。聚類分析采用“物以類聚”原則將研究對象中相似或相近的對象進(jìn)行歸類，可以將一組數(shù)據(jù)按照本身的內(nèi)在規(guī)律合理地分為幾類[4]，便于發(fā)現(xiàn)潛在規(guī)律，可以使研究結(jié)果更具整體性與系統(tǒng)性，縮小了以往全憑主觀判斷造成的誤差，便于發(fā)現(xiàn)用藥規(guī)律和總結(jié)治療原則。本研究對動(dòng)脈粥樣硬化性疾病用藥規(guī)律進(jìn)行了更深一步的探索，擴(kuò)大了疾病研究范圍，對動(dòng)脈粥樣硬化的3種疾病用藥規(guī)律進(jìn)行了初探，對今后動(dòng)脈粥樣硬化性疾病用藥提出新的思路與方法。

基于上述聚類情況，發(fā)現(xiàn)以下聚類共性特點(diǎn)：①從總體來看，三者皆存在益氣活血藥物組合、健脾化痰(濕)藥物組合、化瘀通絡(luò)藥物組合。②其中益氣活血藥物組合中，冠心病A1、腦梗死B1、下肢動(dòng)脈粥樣硬化C3 中皆存在以桃紅四物湯(桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、川芎、生地黃)基本方加用補(bǔ)氣藥，如黃芪、黨參。桃紅四物湯具有活血化瘀、養(yǎng)血補(bǔ)血的雙重功效。全方養(yǎng)血而不滯血,活血而不破血，補(bǔ)中有行，破中有收，諸藥合用，達(dá)到活血行氣、扶正祛邪之功效。羅堯岳[5]研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯都能不同程度降低兔血清TC、TG 和LDL-C含量，較對照組有明顯差異，從而在AS 中起到有效降脂作用。另外有研究表明，桃紅四物湯能顯著降低血瘀大鼠的全血比黏度、血漿比黏度及血清比黏度，且抑制TNF-α、IL-1、IL-6 等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)從而起到抗AS作用[6,7]。③健脾化痰(濕)藥物組合中，冠心病A4 存在茯苓、白術(shù)、陳皮，腦梗死B3存在半夏、白術(shù)、茯苓、陳皮，下肢動(dòng)脈粥樣硬化C1 存在茯苓、白術(shù)，各病雖未能組成固定方劑，但藥物均存在茯苓、白術(shù)組合。④化瘀通絡(luò)藥物組合中，冠心病A8 存在水蛭，腦梗死B6 存在水蛭、丹參，下肢動(dòng)脈粥樣硬化C6 存在水蛭、土鱉蟲、地龍，三者皆存在以水蛭為主的蟲類藥組合。⑤動(dòng)脈粥樣硬化性心、腦、下肢疾病若辨證為氣虛血瘀證，可以選用桃紅四物湯合用黃芪、黨參補(bǔ)氣藥益氣活血治療；若辨證為痰濕內(nèi)阻證，可選用陳皮、茯苓、半夏、白術(shù)為主的藥物組合健脾化痰進(jìn)行加減治療；若辨證為瘀阻脈絡(luò)證，可選用以水蛭為主的蟲類藥進(jìn)行加減，如可合用土鱉蟲、水蛭、丹參等。3種疾病共同聚類以益氣活血藥物組合、健脾化痰(濕)藥物組合、化瘀通絡(luò)藥物組合為主。而各自聚類組合又較多，用藥靈活多變。聚類方體現(xiàn)了組方用藥規(guī)律。在一定程度上體現(xiàn)了“異病同治”的理念，“心腦肢”同治的治法增加了“異病同治”理論的實(shí)際可操作性。聚類分析側(cè)重于探索藥組的總體傾向及藥物間的配伍規(guī)律，揭示動(dòng)脈粥樣硬化用藥的客觀規(guī)律，為臨床辨證組方用藥提供新思路。