玻璃體腔注射貝伐單抗與和血明目片對視網膜中央靜脈阻塞黃斑水腫的療效比較

蘇憲 孫瑞雪 任騫 殷莉 王卉 孟玲

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是臨床上常見的視網膜血管眼底病,是位于糖尿病視網膜病變后的第2位致盲性眼底疾病[1]。RVO常見的發生血管為視網膜中央靜脈,即視網膜中央靜脈阻塞(central vein occlusion,CRVO),大約全球范圍內CRVO患者達250 萬人[2],持續性黃斑水腫(ME)是CRVO導致視力損害最重要的原因,據資料示,CRVO中ME發生率為46.7%,所致的低視力率為57.4%[3]。當前,對CRVO分類、病因及治療等諸多方面尚有不少爭議,因為CRVO所致ME 對視力損害的嚴重性。玻璃體內類固醇注射劑和抗VEGFs藥物是治療的主要手段,并且在解決ME和視覺改善方面均顯示出相似的功效。在短期內玻璃體內類固醇和玻璃體內貝伐單抗可以有效治療視網膜靜脈阻塞(BRVO)和視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)[4]。在一項研究中,玻璃體內注射曲安奈德和玻璃體內貝伐單抗也同樣有效地治療了BRVO繼發于1年的ME。然而,曲安奈德(PSTA)具有白內障發展,高眼壓和青光眼的不利影響。玻璃體內注射PSTA后,近40%的患者眼內壓(IOP)明顯升高,需要抗青光眼藥物[5,6]。相反,PSTA的非侵入性的后子榫噴射可降低這些問題的風險與維護PSTA的相對高的眼的水平。同時也有研究發現中IVB已被用作治療ME的經典藥物,而且通過6～24個月隨訪有一定的治愈效果[7]。但是這些藥物的短期治療效果比較現在但是長期會出現病情反復的癥狀,因此,而醫學認為CRVO是因臟腑功能失調所致,由邪氣入侵、陰虛內熱、血熱妄行、熱邪易耗傷津液,導致血行不暢,進而形成瘀血[8]。因此，涼血清熱藥物對止血有積極作用，和血明目片以涼血止血為主，并具有平肝散瘀之功效，為臨床常用的治療藥物。本文重點觀察玻璃體腔注射貝伐單抗聯合和血明目片對視網膜中央靜脈阻塞ME的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2019年6月我院眼科診斷并治療的CRVO ME患者60例(60眼)，均為單眼發病，其中男29例，女31例；年齡47～69歲，平均年齡(51.6±2.3)歲；病程5 d～6個月，平均病程(3.01±2.33)個月。在獲得患者知情同意的基礎上，將所有患者隨機編號，偶數組30例(30眼)為對照組，奇數組30例(30眼)為觀察組，2組患者年齡、性別比、病程、疾病嚴重程度等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合CRVO ME的診斷標準[9]；②首次發病；③既往無視網膜治療史；④臨床資料齊全；⑤獲得患者的知情同意，并配合完成所有的治療檢查。

1.2.2 排除標準：①妊娠哺乳期女性；②合并眼部的其他疾病；③臨床資料不全的患者；④對IVB與和血明目片過敏，或具有服藥禁忌癥的患者；⑤合并嚴重的內科疾病患者；⑥合并高血壓病并血壓控制不佳。

1.3 方法 2組患者均進行基礎疾病的治療：降壓、降糖等，在局部麻醉的聚維酮-碘消毒下，通過無菌蓋玻片對玻璃體內給予貝伐單抗1.25 mg/0.05 ml(Avastin，美國)。觀察組在對照組的基礎上，給予口服和血明目片(西安碑林藥業股份有限公司生產)治療用法用量：5片/次，3次/d，療程3個月，連續觀察6個月。

1.4 數據采集 在第1次注射后1、3和6個月，使用Snellen圖表測量最佳矯正視力(BCVA)，在最內層1 mm 直徑圓處用OCT測量中央黃斑厚度(CMT)，并用非接觸式眼壓計測量IOP。BCVA已轉換為logMAR進行數據分析。每組再治療標準包括持續性ME伴視網膜內囊腫或視網膜下積液，隨訪期間視力是否有下降。第2次注射的時間(如果有)以無復發間隔進行測量。根據圖表審查，記錄年齡、性別、診斷和晶狀體狀態的基線特征。通過眼底熒光血管造影所見的中央凹周圍毛細血管網絡分析灌注狀態[10]。

1.5 治療效果判定標準 顯效，視力提高≥2行，眼底水腫吸收較前一半以上，眼底出血明顯減少。有效:視力提高1～2行、眼底水腫部分吸收，眼底出血較前少量吸收。無效：視力水平無變化或下降、眼底水腫未吸收、眼底出血未減少或增多。總有效率：顯效率+有效率。

1.6 血清VEGF水平的測定 采用酶聯免疫吸附法(ELISA)[11]，試劑盒來自美國BD公司，應用貝克曼庫爾特AU680 全自動生化分析儀進行檢測，嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 CRVO ME患者的眼部臨床特征 2組基線臨床特征如年齡、性別比、病程、IOP、BCVA和CMT相當。對照組平均基線BCVA(logMAR)為0.78，觀察組為0.91(P=0.21)。對照組平均基線CMT為478.7 μm，觀察組平均基線CMT為419.6 μm(P=0.09)。在6個月時BCVA(logMAR)有顯著改善(0.19±0.39 vs 0.63±0.53)(P<0.01)，觀察組就診次數明顯減少(P<0.01)，注射總次數明顯減少(P<0.01)，無治療間隔的持續時間更長(P=0.008)。見表1。

2.2 CRVO ME患者治療后BCVA與CMT的隨訪比較 觀察組中，logMAR BCVA在1～6個月時有所改善，從基線時的0.91±0.46降低到1個月時的0.81±0.49和最后一次就診時的0.58±0.47。在對照組中，視力直到注射后3個月才改善，從基線時的0.78±0.46降低到3個月時的0.60±0.36。觀察組在6個月時的BCVA更好。觀察組中，CMT從基線時的(478±126)μm改善到6個月時的(270±113)μm。對照組中，對照組從基線時的(419±125)μm提高到6個月時的(350±115)μm(P=0.012)。見表2。

表1 CRVO ME患者的眼部臨床特征 n=30

表2 2組BCVA和CMT指標比較

2.3 CRVO ME患者治療后IOP隨訪比較 對照組注射1個月后的IOP比觀察組高(P<0.05)。對照組從基線時的(14.4±3.1)mm Hg變為1個月時的(15.3±3.0)mm Hg(P>0.05)；每個隨訪期間的IOP均未顯著升高(P>0.05)。觀察組中，IOP在1～6個月內隨時間逐漸降低，從1個月時的(13.9±5.5)降至(13.3±3.3)mm Hg(P<0.05)。見表3。

表3 治療后IOP隨訪情況比較

2.4 2組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者臨床療效比較 n=30,例(%)

2.5 2組患者治療前后VEGF表達水平 治療前2組患者VEGF 表達量差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組患者VEGF 表達量均較治療前降低(P<0.05)，觀察組患者VEGF 表達水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后VEGF 表達水平比較

3 討論

RVO是繼發于糖尿病性視網膜病的最常見的視網膜血管疾病之一[12]。視網膜曲折擴張的視網膜靜脈和視網膜內出血是視網膜靜脈阻塞的眼部表現的標志。視覺結果與小凹周圍毛細血管的缺血狀態和完整性密切相關。ME和新生血管形成是導致嚴重視力喪失的主要并發癥。發病機制尚不完全清楚。然而，視網膜血管的解剖變窄，特別是在動靜脈交叉處，在篩板層的擁擠效應，以及許多引起血栓形成的血管內皮損傷的炎癥性疾病，可能會導致血管閉塞[13-15]。視網膜缺血導致的VEGF和炎性細胞因子均引起血管通透性增加和滲漏,黃斑水腫的治療方式包括黃斑激光光凝術，玻璃體內注射抗VEGF藥物和PSTA、地塞米松植入物和玻璃體切除術[16,17]。中央靜脈阻塞研究顯示，盡管柵格激光減少了水腫的血管造影證據，但并沒有帶來明顯的視覺益處,最近的研究集中在類固醇和抗VEGF藥物上，這兩種藥物已被證明可以顯著改善視覺和解剖學結果[18]。

本研究在貝伐單抗治療的基礎上聯合和血明目片改善視網膜中央靜脈阻塞黃斑水腫患者的治療效果。平均年齡、性別、病程、IOP、BCVA和CMT基線水平相當，說明我們選擇的患者合理，同時觀察組在6個月時BCVA(logMAR)觀察組的就診次數明顯減少，無治療間隔的持續時間更長。說明血明目片確實對改善CRVO黃斑水腫患者的治療有很好的效果。我們發現3個月后對照組的作用不再持久，而且眼壓也表現出這種趨勢。Kola等[19]認為貝伐單抗治療在3個月時發揮了短期療效，視力有明顯改善，但在6個月時疾病復發，與基線的差異不再持續(P=0.846)，這與我們的結果相一致。

視網膜靜脈發生阻塞后，VEGF表達水平明顯升高，且增強血管壁的滲出作用，可能機制為[20,21]：當視網膜靜脈阻塞形成后，視網膜的廣泛出血，使視網膜缺氧狀態嚴重，由于VEGF 增加，引起視網膜血管通透性增加，繼而引起黃斑水腫。抗VEGF 藥可以減輕血管壁的滲出，抑制血管內皮細胞的增殖。

中醫學認為，視網膜靜脈阻塞中醫術語“暴盲”、“視瞻昏渺”范疇，氣血運行不暢、肝氣不舒、氣機不利、腎精虧虛、痰瘀互結，治療原則：明目養肝、涼血止血、化瘀活血。和血明目片為中成藥，君藥:地黃、當歸、赤芍、川芎、女貞子、墨汗蓮，臣藥：蒲黃丹參、丹皮、茺蔚子、山楂、郁金，佐藥：龍膽草、黃芩、夏枯草、菊花、木賊，使藥：決明子、車前子。和血明目片可以抗氧化、抗自由基、防機化、改善微循環、抗血小板凝集、降低血小板凝集，從而促進視網膜出血吸收，改善視網膜缺血缺氧，減少炎性因子釋放，減輕黃斑水腫，改善患者視力[22]。本研究發現，觀察組最終有效率明顯優于對照組(χ2=6.13，P=0.013)。經3個月治療，2組患者視力水平均升高，并且觀察組患者視力優于對照組(t=6.111，P=0.000)。治療后2組患者VEGF 表達量降低，且觀察組患VEGF 表達量低于對照組(t=4.305，3.620，P=0.000，0.0001)。因而和血明目片有助于改善CRVO患者的病情，提高患者視力水平。同時，本研究中同樣發現，治療前2組患者的VEGF表達量間差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組患者VEGF表達量均降低(P<0.05)，且和血明目治療的觀察組患VEGF表達量顯著低于對照組(P<0.05)。

綜上所述，貝伐單抗聯合和血明目片可顯著提高CRVO的臨床療效，同時使患者VEGF 表達水平下降。因此，和血明目片對于改善患者病情具有價值。