微晶纖維素在硫酸氫氯吡格雷片中的應用研究

蘆彩萍，何紅燕，黃旺，霍立茹，吳小濤，趙卿*（.徐州醫科大學，江蘇 徐州 000；.南京濟群醫藥科技股份有限公司，南京 00）

硫酸氫氯吡格雷作為血小板抑制劑是預防和治療血栓性疾病的主要藥物。其片劑因主藥含量大，可壓性及流動性不佳而較難制劑化，故需選用適宜的輔料進行制備[1-3]。微晶纖維素（microcrystalline cellulose，MCC）常作為片劑的填充劑、崩解劑、黏合劑等，具有抗結塊、改善流動性及提高藥物穩定性等作用。不同型號的MCC 具有不同特性，能夠從結合性、崩解性及硬度等多方面影響片劑的質量[4-6]，而且在硫酸氫氯吡格雷片的處方組成中MCC 占比較大，因此MCC 的篩選尤為重要。本試驗通過對比不同廠家、不同型號MCC 的主要功能性指標，分別制備處方研究其對硫酸氫氯吡格雷片制備過程中物料流動性、可壓性及包衣片的溶出曲線、有關物質的影響，篩選出合適的MCC 作為硫酸氫氯吡格雷片的組成成分并進一步用于放大生產。

1 材料

1.1 儀器

AL104 型電子天平（METTLER TOLEDO）、6S-OCE-DM 微量電子天平（Sartorius）、U3000高效液相色譜儀（DIONEX），BM2000 顯微鏡（江南永新光學儀器有限公司），GL2-35 干法制粒機（張家港市開創機械制造有限公司），ZPS-8壓片機（上海信源制藥機械有限），S250SMART高速壓片機（山東新馬制藥裝備有限公司），三維混合機（南京銳霸科技有限公司），YD-35 硬度儀（天津市鑫洲科技有限公司），MB-35 水分測定儀（奧豪斯儀器有限公司），HELOS/BR-RODOS/T4 激光粒度測定儀（Sympatec），UV-2600 紫外分光光度計（日本島津），FADT-1202 自動取樣溶出儀（Focs），高效包衣機（深圳信宜特科技有限公司），藥品強光照射試驗箱（重慶永生實驗儀器廠），恒溫恒濕箱（施都凱儀器設備有限公司）。

1.2 試藥

硫酸氫氯吡格雷片（Sanofi Pharmaceutical Co.，Ltd.，批號：7A497，規格：75 mg/片）；硫酸氫氯吡格雷片（南京濟群醫藥科技股份有限公司，規格：75 mg/片，批號分別為200221、200227、200316、200331、200410-1、200410-2）；硫酸氫氯吡格雷（批號：100819-201605，純度：99.9%）、氯吡格雷雜質Ⅰ（批號：510043-201502，純度：100%）、氯吡格雷雜質Ⅱ（批號：510044-201502，純度：100%）（中國食品藥品檢定研究院）；氯吡格雷雜質Ⅲ（QCC·USA，批號：12-JUL-17-03）；MCC SMCC50（JRS）；MCC KG802（旭化成株式會社）；MCC SH112（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；MCC PH101（旭化成株式會社）；薄膜包衣預混劑（上?？房蛋录夹g有限公司）。

2 方法與結果

2.1 MCC 功能性指標的測定

結合原料流動性及可壓性較差的性質并查閱相關產品介紹，選擇4 種具有代表性MCC 的型號（SMCC50、KG802、SH112 及PH101）進行考察，通過其相關指標特性篩選出確定作為硫酸氫氯吡格雷片組成成分的可行性，MCC 的晶形圖見圖1。

圖1 MCC 晶形圖（100×）Fig 1 Crystal form of microcrystalline cellulose（100×）

2.1.1 粒子形態的測定 使用生物顯微鏡觀察各MCC 的粒子形態。其中KG802 類似細條狀，SMCC50 及SH112 為不規則塊狀，PH101 類似顆粒球狀。

2.1.2 粒徑分布的測定 使用激光粒徑儀干法進樣測定MCC 的粒徑分布，分散壓力為4 bar，進樣速率70%，使用RAOXO 2.0 軟件對MCC 的粒度分布進行分析，結果見圖2。測量結果為SMCC50、KG802、SH112、PH101粒徑X90分別為255.46、135.47、212.31、143.57 μm。

圖2 MCC 粒度分布圖Fig 2 Particle size of microcrystalline cellulose

2.1.3 流動性的測定 測定MCC 的休止角以考察其流動性，具體方法為將漏斗固定于水平鐵架臺上，從漏斗中緩慢加入物料至物料圓錐體高度不再增加，量取物料垂直高度及圓錐體半徑，以物料垂直高度及圓錐半徑比為正切值計算休止角[7]，每批樣品測量3 次取平均值，結果見表1。

2.1.4 堆密度、振實密度及壓縮性指數 參照2020年版《中國藥典》（ChP2020）四部通則0993堆密度與振實密度測定法[8]，測定不同MCC 的堆密度及振實密度，根據公式壓縮性指數＝100×（堆密度－振實密度）/堆密度，計算壓縮性指數，每個樣品測量3 次取平均值，結果見表1。

表1 MCC 功能性指標測定結果Tab 1 Microcrystalline cellulose functional indicators

2.1.5 水分的測定 使用紅外水分測定儀分別測定各樣品水分，每份樣品測量量約為3 g，測量溫度為105℃，測量時間為5 min，每個樣品測量3 次取平均值，結果見表1。

以上測定結果表明：不同型號的MCC 的各項指標均存在一定差異，將其作為硫酸氫氯吡格雷片組成成分，分別制備成制劑后進一步確定其影響片劑的關鍵指標及選擇最終的型號。

2.2 制劑相關指標的測定

分別用型號為SMCC50、KG802、SH112、PH101 的MCC 與原料、乳糖、聚乙二醇、低取代羥丙纖維素過篩后稱重混合，混合后物料進行干法制粒，樣品批號對應為200221、200227、200316、200331，4 批樣品其他輔料種類、用量以及制備工藝均不變。

2.2.1 混粉相關指標的測定

① 休止角的測定：取4 批樣品混粉參照“2.1.3”項下方法測定休止角，每批樣品測量3 次取平均值，結果見表2。

② 壓縮性指數的測定：取4 批樣品混粉參照“2.1.4”項下方法測定壓縮性指數，每批樣品測量3 次取平均值，結果見表2。

③ 顆粒率的測定：參照ChP2020 四部通則0982 單篩分法[8]測定4 批樣品預混粉60 目以上的顆粒率，每批樣品測量3 次取平均值，結果見表2。

④ 水分的測定：取4 批樣品混粉參照“2.1.5”項下方法測定水分，每批樣品測量3 次取平均值，結果見表2。

表2 混粉相關指標測定結果Tab 2 Mixed powder related indicators

結果表明使用KG802 型號的MCC 所制備的混粉休止角明顯大于40°，流動性較差，需關注其片劑含量均勻度是否符合要求。

2.2.2 片芯相關指標的測定 將4 批樣品在同一壓片環境及設備條件下分別壓片后進行片劑相關指標的考察。

① 外觀及黏沖：在壓片過程中觀察各批樣品的外觀性狀及壓片過程是否存在黏沖現象。4 批樣品在實驗室壓片數量為500 片左右時均未出現黏沖現象，片劑表面光滑。繼續進一步放大批量并使用工廠設備壓制片劑，考察壓片是否黏沖，以確定處方工藝的可行性，結果見表3。

② 硬度的測定：每批樣品在連續壓片過程中隨機取樣20 片使用MB-35 硬度儀測量片芯硬度，結果見表3。

③ 含量均勻度的測定：參照ChP2020 四部通則含量均勻度檢查法[8]，每批樣品取10 片片芯檢測樣品的含量均勻度，結果見表3。

④ 水分的測定：取4 批樣品片芯各10 片放置于同一壓片環境下相同時間后分別研磨，參照“2.1.5”項下方法測定水分，測量3 次取平均值，結果見表3。

表3 片芯相關指標測定結果Tab 3 Related indicators of tablets

結果表明MCC（SH112）、MCC（PH101）所制備的樣品可壓性較好。MCC（SMCC50）、MCC（KG802）在放大生產時壓片出現黏沖現象，分析可能是這兩個型號的MCC 自身水分較高，且在處方中占比較大導致物料水分較高，使原料在水分較高情況下產生黏性導致壓片黏沖，且MCC（KG802）流動性較差，所制備的混粉流動性較差，導致片劑含量均勻度不合格。

2.2.3 溶出曲線的測定

① 溶出試驗條件：溶出方法為槳法，分別以水、pH 1.2 鹽酸溶液、pH 4.0 醋酸鹽緩沖液、pH 6.8 磷酸鹽緩沖液為溶出介質，轉速分別為50、50、75、50 r·min－1，溶出介質體積均為900 mL，溶出介質溫度均為（37±0.5）℃[9]。

② 溶液的配制：精密稱取硫酸氫氯吡格雷對照品約8.5 mg 至250 mL 量瓶中，加入少量溶出介質超聲溶解并定容得對照品溶液。分別于各取樣時間點取出溶液10 mL，并補充同等溫度的溶出介質10 mL，將所取樣品溶液過濾，取續濾液3 mL 用介質稀釋定容至10 mL 作為供試品溶液。

③ 溶出曲線的測定：將200316 及200331 批片芯均使用同一批薄膜包衣預混劑進行包衣，測定2 批樣品包衣片及參比制劑（各12 片）在4 種介質中的溶出曲線，具體方法為取各樣品對照品及供試品溶液，參照ChP2020 四部通則0401 紫外-可見分光光度法[8]在240 nm 處測量吸光度，按外標法計算溶出量，繪制溶出曲線，計算相似因子f2[10-11]。

④ 溶出曲線測定結果：結果表明2 批自制樣品在pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8 介質中的溶出曲線均與參比制劑相似，在水介質中200331 批樣品溶出曲線與參比制劑相似，f2為68，200316 批樣品溶出速率慢于參比制劑，f2為37，故接下來對200331 批樣品進行影響因素試驗，考察初步穩定性。溶出曲線見圖3。

圖3 參比制劑與2 批自制樣品在4 種介質中的溶出曲線Fig 3 Dissolution curve of the reference preparation and 2 batches of self-made samples in 4 media

2.2.4 有關物質的測定

① 色譜條件：色譜柱為ULTRONES-OVM（150 mm×4.6 mm，5 μm）；柱溫為25℃；流速為1.0 mL·min－1；進樣量為10 μL；檢測波長為220 nm；流動相為0.1 mol·L－1磷酸二氫鉀-乙腈（75∶25，V/V）。

② 溶液的制備：取包衣片研磨后細粉250 mg，精密稱定，置200 mL 量瓶中，加甲醇5 mL，超聲溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。取硫酸氫氯吡格雷對照品及氯吡格雷雜質Ⅱ對照品，精密稱定，加甲醇溶解，用流動相稀釋成每1 mL 含硫酸氫氯吡格雷2.5 μg 及雜質Ⅱ 5 μg 的系統溶液。取硫酸氫氯吡格雷對照品、氯吡格雷雜質Ⅰ、Ⅲ對照品，精密稱定，置于同一量瓶中，加甲醇溶解用流動相稀釋成每1 mL含硫酸氫氯吡格雷1 μg、氯吡格雷雜質Ⅰ 2 μg、氯吡格雷雜質Ⅲ 4 μg 的對照品溶液。

③ 測定方法：參照ChP2020 版二部硫酸氫氯吡格雷片有關物質檢測方法。

④ 測定結果：取200331 批自制樣品及參比制劑進行影響因素試驗，將各樣品分別放置于高溫（60℃）、高濕（RH 92.5%）以及光照[（4500±500）Lx]條件下于5、10、30 d 取樣檢測有關物質。結果表明自制樣品各雜質含量均不高于參比制劑，且雜質增長趨勢與參比制劑基本一致，結果見表4。

表4 有關物質測定結果Tab 4 Related substances

2.3 不同批次MCC（PH101）主要功能性指標一致性考察

選用2 批不同批號（批號：1945、1854）MCC（PH101）參照“2.1”及“ 2.2”項下方法測定主要功能性指標并制備樣品（批號分別為200410-1、200410-2）進行研究，以考察不同批次輔料功能是否具有一致性，并確定不同批次輔料制備的樣品質量是否一致。結果表明，不同批次的MCC（PH101）主要功能性指標檢測結果及制劑相關檢測結果均無明顯差異，表明該輔料無明顯批間差異，制備的樣品質量基本一致（見表5～7及圖4）。

表5 不同批次MCC (PH101)功能性指標測定結果Tab 5 Functional index of different batches of MCC (PH101)

3 討論

從流動性角度分析，不同型號的MCC 因顆粒形態差異導致流動性不同，從而影響制劑混粉的流動性。MCC（PH101）粒子形態為類球形，流動性較好，可改善硫酸氫氯吡格雷片流動性差的特性，有助于提高制劑的含量均勻度[12]。

圖4 參比制劑與2 批自制樣品在4 種介質中的溶出曲線Fig 4 Dissolution curve of the reference preparation and 2 batches of self-made samples in 4 media

表7 有關物質測定結果Tab 7 Related substances

從粒徑大小角度分析，MCC（PH101）粒徑小，比表面積大，能充分與硫酸氫氯吡格雷接觸從而較好的改善其黏性。

從可壓性角度分析，因本品原料對水分敏感，在水分較高的情況下易使原料產生黏性導致壓片黏沖，MCC 在處方中占比較，其水分對原料的黏性影響較大，MCC（PH101）和MCC（SH112）的水分較低，故制備的樣品可壓性較好。

不同型號的MCC 具有不同的崩解特性，MCC（PH101）制備的樣品溶出速率較慢。

綜上所述，MCC（PH101）不同批次的樣品主要功能性指標檢測的結果基本一致，功能具有一致性，所制備的3 批硫酸氫氯吡格雷混粉流動性、可壓性均較好，片劑溶出行為與參比制劑相似，產品質量與參比制劑一致，故適合作為硫酸氫氯吡格雷片的組成成分并進一步用于放大生產。