有機光催化在構建咪唑并[1,2-a]吡啶3-位C—C鍵中的研究

劉 想, 李 文, 黃昌鳳, 曹 華

(廣東藥科大學 醫藥化工學院 廣東省化妝品工程技術研究中心，廣東 中山 528458)

含氮化合物咪唑并[1,2-a]吡啶是一種關鍵的結構單元，在光學、材料科學和藥物化學等領域都具有廣泛的應用[1](圖1)。官能化的咪唑并[1,2-a]吡啶，尤其是C-3位官能化的咪唑并[1,2-a]吡啶，具有抗病毒、細胞毒性、抗菌、殺菌劑和抗炎等多種藥理活性[2-5]。多年來，越來越多的有機化學家關注雜環化合物的C—H鍵官能化反應，該反應對具有生物活性和藥物活性的雜環化合物來說意義非凡。目前，咪唑并吡啶結構成為了很多藥物分子的核心結構，如唑吡啶、唑吡坦、阿吡坦等[6]。目前，已有多種合成C-3位官能化的咪唑并[1,2-a]吡啶的方法，但部分存在產率低、金屬催化劑消耗大、成本高、污染環境等問題。因此，追求咪唑雜環的綠色合成和官能化方法，引起了醫藥研究和有機合成領域的極大興趣[7]。

圖1 含咪唑并吡啶結構的代表性藥物Figure 1 Representative drugs of imidazolepyridines compounds

在過去的一段時間里，可見光極大地促進了有機轉變，已成為一種高效和環境兼容的合成策略[8-10]。有機光催化的合成反應是指催化劑參與下的光化學反應，常用催化劑主要有fac-Ir(ppy)3、 rose bengal和Ir(py)2(dtbbpy)PF6等，結構式如圖2所示，常用光源有藍光、日光和白光等。其反應機理基本如下：在光源的作用下，有機光催化劑吸收光能轉變為激發態，激發態的光催化劑與其中一個反應物反應產生活性中間體自由基，進而與咪唑并[1,2-a]吡啶咪唑環上的碳碳雙鍵作用合成新的化合物。光催化技術操作簡單、能耗低、無二次污染、效率高，是一種綠色安全的有機合成方案，有效推動了有機合成的發展[11]。因此，在光催化下推動咪唑并[1,2-a]吡啶C-3位官能化，從而構建新的C—C鍵，已經得到越來越多化學工作者的關注(圖3)。本研究小組一直致力于基于綠色化學導向的C—H鍵官能化反應，并且在構建咪唑并[1,2-a]吡啶等含氮雜環化合物中取得重要進展[12-15]。

鑒于有機光化學的快速發展，本文從構建咪唑并[1,2-a]吡啶3位C(sp2)—C(sp3)和C(sp2)—C(sp2)兩種形式，簡要綜述了近年來在有機光催化下構建咪唑并[1,2-a]吡啶3-位C—C鍵的相關研究。

圖2 有機光催化劑的結構Figure 2 Structures of organic photocatalysts

圖3 有機光催化在合成咪唑并吡啶類化合物中應用Figure 3 The application of synthesis of imidazolopyridine compounds via organic photocatalysis

圖4 可見光下咪唑并[1,2-a]吡啶的區域選擇性三氟乙基化反應Figure 4 Regioselective trifluoroethylation of imidazo[1,2-a]pyridines under visible-light irradiation

圖5 咪唑并[1,2-a]吡啶的區域選擇性二氟乙酰化反應Figure 5 Regioselective difluoroacetylation of imidazo[1,2-a]pyridines

1 可見光催化咪唑并[1,2-a]吡啶3-位C(sp2) —C(sp3)鍵的構建

在可見光的催化下，咪唑并[1,2-a]吡啶3-位C—H官能化構建C(sp2)—C(sp3)鍵的合成方法多種多樣，包括咪唑并[1,2-a]吡啶的三氟乙基化[16]、二氟乙酰化[17]、氰甲基化[18]、烷基化[19-20]、三氟甲基化[21,24]等。下面是按時間順序對可見光誘導咪唑并[1,2-a]吡啶3-位C(sp2)—C(sp3)鍵形成的反應進行的概述。

2016年，Zhu等以1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1)為三氟乙基自由基源，發展了一種可見光誘導的咪唑雜環2的C-3選擇性三氟乙基化反應[16]。該反應以fac-Ir(ppy)3為光催化劑，經藍光照射可實現咪唑并[1,2-a]吡啶C(sp2)—C(sp3)鍵的構建。該反應具有良好的區域選擇性，可選擇性在咪唑并[1,2-a]吡啶C3官能化。且無論芳香環上連有吸電子基團還是給電子基團，均表現為良好的耐受性，但咪唑并吡啶環上連有鹵素等基團時所得產率較低。反應反應機理如下：首先，催化劑fac-Ir(ppy)3在光照射下形成激發態[fac-Ir(ppy)3*]，然后被CF3CH2I氧化，生成中間體[CF3CH2]·-和[fac-Ir(ppy)3]+，接著中間體[CF3CH2]·-轉變為成自由基A；隨后自由基A與2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶2a結合生成自由基中間體B；自由基B被[fac-Ir(ppy)3]+氧化，形成陽離子中間體C；最后，由堿輔助的去質子化產生所需的產物3a(圖4)。

和上述工作類似，2017年，Yin等用BrCF2CO2Et4為碳源，實現了可見光催化咪唑并[1,2-a]吡啶雜環2的直接區域選擇性二氟乙酰化反應，可以合成一系列化合物5[17](圖5)。該反應的光催化體系和反應機理與2016年Zhu等報道的方法類似，具有較高的官能團耐受性，其中芳香環上帶有Me、 OMe等給電子基團時比帶有鹵素等吸電子基團時的產率較高，并且當咪唑并吡啶環上帶有氯原子時所得產物產率較低。

同年，Chang等發現了可見光誘導的咪唑并吡啶的選擇性氰甲基化反應。該反應以fac-Ir(ppy)3作為光催化劑，在藍光照射下，使咪唑并[1,2-a]吡啶6與溴乙腈7反應，合成3-氰甲基化咪唑并吡啶8[18](圖6)。該反應對給電子基團和吸電子基團均耐受，所得產率較高，且具有合成路線短、成本低、反應條件溫和等特點，對類似物唑吡坦和阿吡坦等藥物的合成具有重要意義，其反應機理與Zhu等提出的機理類似。當采用碘乙腈作為碳源時，反應也能順利進行。此外，可見光誘導的氰甲基化反應也可能發生在咪唑環上，適用于其他咪唑雜環底物，如2-苯基苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑和6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑等。

圖 6 咪唑并[1,2-a]吡啶的選擇性氰甲基化反應Figure 6 Regioselective cyanomethylation of imidazo[1,2-a]pyridines

圖7 可見光誘導的咪唑并[1,2-a]吡啶的交叉脫氫偶聯反應Figure 7 Visible-light-promoted cross-dehydrogenative coupling of imidazo[1,2-a]pyridines

同一時期，Zhu等報道了可見光促進N-芳基甘氨酸酯12與咪唑并[1,2-a]吡啶13交叉脫氫偶聯反應，以此可以合成化合物14[20](圖8)。該反應無需添加任何光敏劑，只需添加金屬銅催化劑即可。需要注意的是，反應中的分子氧扮演著重要的角色。在最佳條件下將反應置于氮氣氛圍下時，反應完全不能進行。作者認為首先是二價銅與N-芳基甘氨酸酯12中的氮、氧原子配位，隨后該中間體在可見光照射和氧氣的作用下生成亞胺中間體，最后亞胺中間體和咪唑并[1,2-a]吡啶2a加成從而得到目標產物。另外，當原料N-芳基甘氨酸酯12的苯環上含有強吸電子基時，不利于該反應的轉化。而當N-芳基甘氨酸酯酯基中含有不同烷基取代基時，對反應的產率影響較小。

與Singsardar發表文章同期，Qu等提出了一種利用可見光促進的溴二氟芳基酮20與咪唑并[1,2-a]吡啶21作用生成化合物22的二氟烷基化反應[23](圖11)。該反應條件溫和、操作簡單，為簡化含二氟化合物的合成提供了一種新的方法。

圖8 可見光促進N-芳基甘氨酸酯與咪唑并[1,2-a]吡啶的交叉脫氫偶聯反應Figure 8 Visible-light-promoted cross-dehydrogenative-coupling reaction between N-arylglycine estersand imidazo[1,2-a]pyridines

圖9 可見光介導的咪唑并[1,2-a]吡啶的區域選擇性三氟甲基化Figure 9 Visible-light-mediated regioselective triflfluoromethylation of imidazo[1,2-a]pyridines

圖10 咪唑雜環化合物的二氟亞甲基膦化反應Figure 10 Difluoromethylenephosphonation of imidazoheterocycles

圖11 咪唑并吡啶的光化學二氟烷基化反應Figure 11 Photochemical difluoroalkylation of imidazolopyridines

圖12 咪唑并[1,2-a]吡啶的三氟甲基化Figure 12 Trifluoromethylation of imidazo[1,2-a]pyridines

同年，Shi等以CsPbBr3作為非均相光催化劑，咪唑并吡啶雜環化合物25與N-苯甘氨酸類衍生物26的氨基甲基化反應，合成化合物27[25](圖13)。在該反應中，無論咪唑并[1,2-a]吡啶苯基上的取代基為吸電子基團(F、 Cl、 Br、 CN和CF3)或給電子基團(OMe、 Me)，均表現出良好的耐受性，其中R1含有噻吩和萘環時也適用于該轉化，且均獲得良好的收率。

2017年，Chang等在Ir(py)2(dtbbpy)PF6(Ir(III))催化下，通過可見光誘導咪唑并[1,2-a]吡啶28與2-溴噻唑29反應，來合成化合物30[26]。該反應是在溫和的反應條件下進行的，并以中等至良好的產率獲得目標產物。反應機理如下：首先，催化劑Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6在光的照射下轉變為激發態；然后，2-溴噻唑與激發態Ir(III)*反應生成噻唑基自由基I；接著，噻唑基自由基I加入到2a中生成雜環自由基J。同時，胺還原Ir(IV)時生成一個胺基陽離子K，該陽離子從J中捕獲一個氫自由基形成銨離子，最終得到30a(圖14)。此外，該反應亦適用于5-溴-2-糠醛，6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑等咪唑雜環化合物。

圖13 咪唑雜環的光催化脫羧甲基化反應Figure 13 Photocatalytic decarboxylative aminomethylation of imidazo-fused heterocycles

圖14 可見光催化咪唑并[1,2-a]吡啶與2-溴噻唑的C-3偶氮反應Figure 14 Visible-light-mediated C-3-azolylation of imidazo[1,2-a]pyridines with 2-bromoazoles

隨后，Kibriya等在有氧的條件下以rose bengal為光敏劑，四甲基乙二胺(TMEDA)31為單一碳源，發展了一種可見光誘導的咪唑并[1,2-a]吡啶32的C-3甲酰化反應，合成了化合物33[27](圖15)。在氧氣存在條件下，利用該策略有效地合成了芳基/雜芳基/烷基咪唑并[1,2-a]吡啶。該反應具有較高的底物耐受性，所得產物產率高，如Me、 OMe、 F、 Cl、 Br、 OH、 CN、 CF3、 SO2Me等基團都能兼容。重要的是，對于未取代的咪唑并[1,2-a]吡啶也能區域選擇性地獲得3-甲酰基化產物。從綠色化學的角度來看，該方法的可擴大規模反應也是一個重要方面。另外，除咪唑并[1,2-a]吡啶外，該策略也適用于吲哚嗪的甲酰化反應。

圖15 咪唑并[1,2-a]吡啶的甲酰化反應Figure 15 Formylation of imidazo[1,2-a]pyridines

圖16 咪唑并[1,2-a]吡啶的區域選擇性羰基化Figure 16 Regioselective Carbonylation of imidazo[1,2-a]pyridines

2019年，Tang等以9-甲酰-10-甲基吡啶離子(Acr+-Mes)為高效有機光敏劑，氧分子作為氧化劑，使咪唑并[1,2-a]吡啶34與硝基化合物35反應合成化合物36，實現了咪唑并[1,2-a]吡啶的區域選擇性C-3羰基化[28](圖16)。該反應作用條件溫和，底物適用范圍廣，但對于苯并呋喃、吲唑等雜環化合物則不能發生該反應。

綜上所述，有機光催化咪唑并[1,2-a]吡啶的C-3官能化吸引了很多學者的關注，為合成官能化的藥物分子提供了良好的策略。這種有機光催化的合成方法實現了多種生物活性含氮雜環的C—H官能化，如咪唑并吡啶、咪唑并噻唑、吲哚等，C—H官能化也能在過渡金屬光催化劑或有機光氧化還原催化劑，甚至在沒有任何光催化劑的情況下進行。此外，這種光催化咪唑并[1,2-a]吡啶3-位官能化，從而構建C—C鍵的合成方法綠色友好、作用條件溫和、可持續能力強、產率較高。近年來，很多研究者對咪唑并吡啶進行了研究，并在其3-位C—H官能化方面取得了巨大突破，然而仍然存在一些問題和挑戰：(1)在適當的條件下，咪唑并吡啶5-位也可以發生官能化反應，目前通過光催化途徑對5-位官能化的報道較少；(2)光催化氮雜環化合物的C—H官能化在藥物開發和先導化合物后期修飾的應用還有待進一步研究。期待出現更多有機光催化咪唑并[1,2-a]吡啶區域選擇性C—H鍵官能化的新研究。