芐基位C—H鍵胺基化研究進(jìn)展

陳俊多, 郭右安, 郭長(zhǎng)彬

(首都師范大學(xué) 化學(xué)系，北京 100048)

1 芐基位C-H鍵胺基化簡(jiǎn)介

胺類(lèi)化合物在天然產(chǎn)物、醫(yī)藥、農(nóng)藥、功能有機(jī)分子等方面有廣泛應(yīng)用。在2016年最暢銷(xiāo)藥品前200名中，85%含有C—N鍵。其中，芐基胺作為一種重要結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于多種抗菌、抗癌、抗抑郁、抗阿爾茨海默病藥物中。C—H鍵的直接官能化區(qū)別于傳統(tǒng)偶聯(lián)反應(yīng)需要對(duì)底物進(jìn)行鹵化等預(yù)處理，底物無(wú)需預(yù)官能化，更少的步驟可以減少底物浪費(fèi)和副反應(yīng)發(fā)生，近年來(lái)已成為熱門(mén)研究領(lǐng)域，并且還在向著反應(yīng)多樣化、底物多樣化、高產(chǎn)率、高選擇性、低成本等方向發(fā)展。其中C(sp2)—H鍵直接官能化研究比較成熟，與之相比，C(sp3)—H鍵直接官能化研究相對(duì)滯后。然而，芐基位碳原子位置特殊，反應(yīng)中形成的游離基、碳正離子等中間體可與芳環(huán)形成p-π共軛，穩(wěn)定了中間體和過(guò)渡態(tài)，有利于反應(yīng)進(jìn)行。因此芐基位C—H鍵胺化憑借結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)和良好的應(yīng)用前景，在C—H鍵官能化領(lǐng)域中受到廣泛關(guān)注。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

芐基位C—H鍵胺化的研究重點(diǎn)關(guān)注以下3個(gè)方面：(1)氮源問(wèn)題，不同氮源的物化性質(zhì)會(huì)影響其應(yīng)用，疊氮化物是最常見(jiàn)的氮源[1-6]，此外還有胺類(lèi)[16-18]、重氮鹽[24]、二噁唑酮[28-29]等作為氮源，其制備、保存、分離、操作的難易都需要考慮；(2)立體選擇性問(wèn)題，芐基位在胺化后通常為變?yōu)槭中蕴迹中曰衔镌卺t(yī)藥方面有著獨(dú)特的性質(zhì)，因此如何提高立體選擇性是一個(gè)很有意義的問(wèn)題；(3)區(qū)域選擇性問(wèn)題，很多藥物分子通常存在多個(gè)不同活性的反應(yīng)位點(diǎn)，能否順應(yīng)或克服反應(yīng)位點(diǎn)的先天反應(yīng)傾向，實(shí)現(xiàn)對(duì)指定位置的選擇性胺化也是有價(jià)值的問(wèn)題。選擇性問(wèn)題通常解決思路是設(shè)計(jì)含大位阻基團(tuán)的手性催化劑，利用空間排斥作用和其他相互作用來(lái)控制反應(yīng)的選擇性。除此之外還有諸如氮原子的保護(hù)，清潔廉價(jià)催化劑的開(kāi)發(fā)等都是值得研究?jī)?yōu)化的方向。

含氮雜環(huán)應(yīng)用廣泛，是一類(lèi)重要的有機(jī)物。分子內(nèi)C—H鍵胺化是構(gòu)建含氮雜環(huán)的有力路徑，C—H鍵胺化報(bào)道中目標(biāo)產(chǎn)物也多為含氮雜環(huán)，分子間胺化的報(bào)道偏少。本文篩選近5年報(bào)道中涉及芐基位C—H鍵胺化的例子，突出介紹其在催化方式、反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、底物、選擇性等方面的創(chuàng)新和優(yōu)勢(shì)。

2 氮源

2.1 以疊氮化物為氮源的芐基位C—H鍵胺化

疊氮化合物價(jià)格低廉，是最常被用作C—H鍵胺化氮源的物質(zhì)之一。2016年Lu等[1]報(bào)道了鈷催化分子內(nèi)C(sp3)-H胺化的方案(Scheme 1a)。以磺酰疊氮化物為底物，利用金屬自由基催化策略，設(shè)計(jì)合成并篩選出最佳的鈷-卟啉自由基催化劑。在反應(yīng)開(kāi)始時(shí)激活底物脫氮?dú)夥肿拥玫降杂苫S后發(fā)生1,5-氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)活化遠(yuǎn)端C(sp3)—H鍵進(jìn)行環(huán)合得到五元環(huán)磺酰胺衍生物。該方案無(wú)需加入其他添加劑，催化劑可直接購(gòu)買(mǎi)后修飾得到。底物范圍廣，其中芐基位C—H鍵的催化胺化對(duì)不同N-取代、芳環(huán)取代及其他雜芳環(huán)均耐受，產(chǎn)率80%～95%。之后，該團(tuán)隊(duì)[2]又嘗試了應(yīng)用鈷-卟啉自由基催化劑催化分子內(nèi)芐基位胺化合成六元環(huán)(Scheme 1b)，用于制備六元環(huán)磺酰胺衍生物。、一系列芐基型底物產(chǎn)率89%～94%且ee值高于90%。與上文報(bào)道區(qū)別在于底物被活化形成自由基之后通過(guò)1,6-HAT活化指定位置C—H鍵，再與原位氮原子作用環(huán)合胺化；產(chǎn)物具有手性，簡(jiǎn)單后處理可以得到手性衍生物。

2017年，Ma等[3]報(bào)道了銅催化C—H鍵胺化的方法(Scheme 2)，用于構(gòu)建三取代咪唑環(huán)。

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

氮源疊氮基三甲基硅烷進(jìn)攻底物N-芐基烯胺的雙鍵得到亞胺自由基，經(jīng)歷1,5-HAT活化芐基位C—H鍵，最后與亞胺環(huán)合得到2,4,5-三取代咪唑，其中4-位被三氟甲基取代，此類(lèi)芳香化合物在醫(yī)藥上有重要應(yīng)用。芐基型底物范圍廣泛，收率30%～85%。反應(yīng)體系對(duì)N-烷基、烯基、其他雜芳基取代也可順利進(jìn)行，產(chǎn)率良好。

2017年，Alt等[4]報(bào)道了鐵催化C(sp3)—H胺化的例子(Scheme 3)。該方案以鄰?fù)榛交B氮化合物作為唯一底物，鐵配合物催化劑先與疊氮基作用，隨后通過(guò)HAT誘導(dǎo)指定位置C—H鍵活化，最后環(huán)合。該方案通用性良好，對(duì)各種取代基均具有耐受性，芐基型底物可順利完成胺化得到取代吲哚啉。當(dāng)?shù)孜锖鄠€(gè)反應(yīng)位點(diǎn)時(shí)，會(huì)發(fā)生1,5-或1,6-HAT從而得到取代吲哚啉和四氫喹啉的混合物，遺憾的是報(bào)道中沒(méi)有對(duì)兩種產(chǎn)物的選擇性做出優(yōu)化。

2018年，Shing等[5]開(kāi)發(fā)了一條具有軸向N-雜環(huán)卡賓配體的鐵(III)卟啉催化劑用于催化各種烷基疊氮化物的δ-位C(sp3)—H胺化得到一系列吡咯烷衍生物(Scheme 4)。反應(yīng)通過(guò)微波加熱，在半小時(shí)內(nèi)完成，當(dāng)δ-位為芐基位時(shí)產(chǎn)率90%。報(bào)道側(cè)重于探究其通用性而未拓展更多芐基型底物反應(yīng)性。對(duì)于碳鏈更長(zhǎng)的底物，調(diào)控反應(yīng)條件還可實(shí)現(xiàn)選擇性胺化ε-位C—H鍵合成哌啶，是構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜環(huán)系的一種有吸引力的方法。

2016年，Xiao等[6]首次報(bào)道了銥(Ⅲ)高區(qū)位選擇性催化C(sp3)—H胺化的方案(Scheme 5)。以一系列N-直鏈或支鏈烷基取代的吡啶甲酰胺為底物，對(duì)甲基苯磺酰疊氮化合物為氮源，于60 ℃反應(yīng)24 h胺化酰胺γ-位亞甲基C—H鍵，得到γ-磺酰胺取代吡啶甲酰胺。底物范圍廣泛，γ-位被芳基取代時(shí)，芐基位C—H順利胺化，產(chǎn)率52%～89%。機(jī)理研究表明，銥催化劑活化后與底物兩個(gè)氮原子配位，氮源氧化加成至銥中心，隨后銥原子上的配體幫助銥-氮烯選擇性插入γ-位C—H鍵完成胺化。

2.2 以磺酰胺類(lèi)化合物為氮源的芐基位C—H鍵胺化

磺酰胺類(lèi)化合物相比疊氮化合物更加安全，也方便后續(xù)處理，所以以此作為氮源對(duì)芐基位C—H鍵進(jìn)行胺化的報(bào)道也很多。2017年，Becker等[7]報(bào)道了一種前所未有的利用碘與光催化劑協(xié)同催化的芐基位C—H鍵胺化反應(yīng)(Scheme6)，用于合成吡咯烷。碘單質(zhì)活化后與底物氮原子作用釋放自由基，經(jīng)歷1,5-HAT活化并碘化遠(yuǎn)端芐基位，最后脫去一分子碘化氫環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物。而光氧化還原催化劑2,4,6-三苯基吡喃四氟化硼鹽(TPT)則在光照下氧化碘化氫重新使碘單質(zhì)再生。反應(yīng)無(wú)需大量碘參與，且底物無(wú)需碘化預(yù)處理。反應(yīng)體系官能團(tuán)耐受性良好，產(chǎn)率31%～96%，大多數(shù)高于80%。2018年該課題組[8]使用了極少被報(bào)道的溴化物催化C(sp3)—H胺化的例子(Scheme 7)。以N-取代磺酰胺為底物，以四丁基溴化銨為催化劑，間氯過(guò)氧苯甲酸為氧化劑，分子內(nèi)胺化遠(yuǎn)端C(sp3)—H鍵得到吡咯烷。底物范圍廣，芐基型底物產(chǎn)率68%～98%。反應(yīng)可耐受苯環(huán)及氮原子上各種取代基，對(duì)其他雜芳環(huán)也可順利進(jìn)行，最高產(chǎn)率接近定量。機(jī)理研究中成功分離出N-溴化中間體，為以后溴催化劑的探索提供指南。

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

2019年，Kanyiva等[9]報(bào)道了碘催化氨基酸衍生物的C(sp3)—H/N—H偶合不對(duì)稱(chēng)合成4-咪唑啉酮的方案(Scheme 8)。受Suárez[10]和Fan[11]啟發(fā)，采用高價(jià)碘在光照條件下反應(yīng)，無(wú)需過(guò)渡金屬，溫和的反應(yīng)條件為多種官能團(tuán)提供保護(hù)。反應(yīng)開(kāi)始碘單質(zhì)與高價(jià)碘試劑PIFA生成活性三氟乙酰基碘，與底物磺酰胺氮原子作用釋放氮自由基中間體和碘自由基，鄰位磺酰基起到了穩(wěn)定作用；隨后發(fā)生分子內(nèi)HAT，活化指定碳原子并與碘自由基成C—I鍵；碘原子經(jīng)歷氧化加成-還原消除得到環(huán)化目標(biāo)產(chǎn)物，芐基位胺化產(chǎn)率普遍在80%以上。相似地，同年Kiyokawa課題組[12]報(bào)道了一種碘催化的以氨基為端基的磺酰胺類(lèi)底物完成分子內(nèi)胺化的方案(Scheme 9)，用于合成含硫雜環(huán)。并且篩選出兩組催化體系：一組以叔丁氧基碘為氧化劑，乙腈為溶劑；另一組以N-碘代丁二酰亞胺(NIS)為氧化劑，硝基甲烷為溶劑，兩組條件對(duì)不同類(lèi)型底物反應(yīng)性不同，共同表現(xiàn)出該方案廣泛的底物范圍，對(duì)苯環(huán)上連有各種取代基的芐基型底物產(chǎn)率均在80%左右。

2019年，Zhong等[13]報(bào)道了鐵催化脂肪族C—H鍵胺化的例子(Scheme 10)，構(gòu)建藥物分子中常見(jiàn)的環(huán)磺酰胺骨架。優(yōu)勢(shì)在于使用現(xiàn)成的鐵催化劑和無(wú)需疊氮化的磺酰胺底物。該方案選擇性活化一系列芐基型磺酰胺底物硫原子的γ-或δ-位C—H鍵，產(chǎn)率50%～88%。調(diào)控反應(yīng)條件可以使反應(yīng)傾向于合成環(huán)磺酰胺或環(huán)磺酰亞胺，后者產(chǎn)率可達(dá)75%～92%。

2019年 ，Pandey等[14]發(fā)表了以釕為中心原子的光氧化還原催化芐基位C—H鍵胺化的方案(Scheme 11)，用于合成六元含氮雜環(huán)。具有無(wú)需導(dǎo)向基團(tuán)和額外氧化劑，底物無(wú)需預(yù)處理等優(yōu)勢(shì)。可耐受各種氮保護(hù)基芐基位的各種取代基，產(chǎn)率38%～84%。推測(cè)機(jī)理是光照激活光催化劑與底物間發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移(SET)，誘導(dǎo)底物形成自由基，隨后發(fā)生分子內(nèi)HAT活化芐基C—H鍵，最后脫去質(zhì)子環(huán)化得到目標(biāo)產(chǎn)物，氟試劑selectfluor在反應(yīng)中作為氧化淬滅劑和氫自由基的受體。

2019年，Bosnidou等[15]報(bào)道了碘催化的C—H鍵胺化的方案(Scheme 12)。以三氟甲磺酰胺為胺化試劑，在光照和單質(zhì)碘催化下對(duì)C(sp3)—H尤其是芐基位進(jìn)行催化胺化。反應(yīng)對(duì)芳基上各種取代基具有耐受性，產(chǎn)率60%～85%，對(duì)藥物分子和氨基酸衍生物依然保持良好產(chǎn)率。進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)控反應(yīng)條件本方案可以對(duì)有兩個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)的底物實(shí)現(xiàn)先分子間再分子內(nèi)胺化，構(gòu)建了同一底物經(jīng)過(guò)兩次胺化合成含氮雜環(huán)的方案。

Scheme 13

Scheme 14

Scheme 15

Scheme 16

Scheme 17

2.3 以胺類(lèi)化合物為氮源的芐基位C—H鍵胺化

胺類(lèi)是最常見(jiàn)易得的氮源，但是胺類(lèi)氮?dú)滏I活潑易發(fā)生副反應(yīng)。所以以胺類(lèi)作為氮源時(shí)通常需要保護(hù)基團(tuán)的參與，如Boc基團(tuán)、酰基等。亞胺也是一種值得嘗試的氮源。2020年，Min等[16]報(bào)道了銅催化仲胺選擇性遠(yuǎn)程C(sp3)—H胺化的方案(Scheme 13)。N-氟酰胺底物和二級(jí)胺氮源對(duì)各種取代基均有耐受性。銅催化劑與胺配位通過(guò)SET過(guò)程誘導(dǎo)底物N—F鍵斷裂產(chǎn)生自由基中間體，中間體分子內(nèi)發(fā)生1,5-HAT活化遠(yuǎn)端sp3碳原子。芐基型底物產(chǎn)率為36%～80%，且耐受性、克級(jí)反應(yīng)表現(xiàn)良好。

2020年，F(xiàn)ang等[17]報(bào)道了碘介導(dǎo)C(sp3)—H胺化的方案(Scheme 14)。以2′-芐基-2-氨基聯(lián)苯為底物，碳酸銫和碘單質(zhì)用于誘導(dǎo)底物產(chǎn)生氮自由基，經(jīng)歷HAT活化芐基碳原子進(jìn)行環(huán)合。環(huán)合產(chǎn)物再次與堿和碘作用脫氫芳構(gòu)化得到菲啶衍生物。底物三個(gè)苯環(huán)對(duì)各種取代基具有耐受性，產(chǎn)率70%～95%。該方案底物易制備，無(wú)過(guò)渡金屬參與，適用于合成廣泛的菲啶衍生物。

2017年，Tran[18]報(bào)道了一種代號(hào)VNU-18的五配位銅金屬有機(jī)骨架，作為一種多相催化劑催化羰基鄰位的芐基位C(sp3)—H鍵胺化，用于合成α-氨基酸酯類(lèi)化合物(Scheme 15)。該催化劑易于分離，可多次回收利用。底物范圍廣，當(dāng)羰基和芐基相連時(shí)以47%～73%的產(chǎn)率胺化芐基位C—H鍵。機(jī)理研究表明銅催化劑用于催化底物羰基鄰位溴代，隨后與氮源偶聯(lián)得到胺化產(chǎn)物。

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

2019年，Kramer[19]發(fā)表了一種銅催化合成α-取代芐胺的方法(Scheme 16)。采用交叉脫氫偶聯(lián)(CDC)反應(yīng)策略，以常見(jiàn)的二芳基亞胺實(shí)現(xiàn)一系列烷基苯芐位C—H鍵胺化，首次將CDC和二芳基偶聯(lián)劑結(jié)合起來(lái)。反應(yīng)以CuI為催化劑，鄰菲羅啉為配體，(t-BuO)2為氧化劑，氯苯為溶劑，第二步加入鹽酸溶液及甲醇即可直接的一鍋煮得到簡(jiǎn)單的芐基伯胺鹽酸鹽，產(chǎn)率38%～67%。 CuI可低至0.1 mol%，成本低廉；反應(yīng)對(duì)空氣和水不敏感；無(wú)需柱色譜分離。缺點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(48～72 h)。

2018年，Kumar等[20]報(bào)道了光介導(dǎo)C—H鍵胺化的范例(Scheme 17)。以4-芳基丁酰亞胺為底物，與活化的碘試劑作用生成碘亞胺，在光照下N—I鍵裂解形成自由基；經(jīng)過(guò)1,5-HAT活化酰基遠(yuǎn)端芐基位C—H鍵，再與碘自由基作用后脫去碘化氫發(fā)生環(huán)化，最終得到二氫吡咯衍生物。反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行，對(duì)不同的烷氧基和芳基取代基有耐受性，當(dāng)?shù)孜锖渌磻?yīng)位點(diǎn)時(shí)可以選擇性胺化芐基位，產(chǎn)率49%～75%并有良好的非對(duì)映選擇性(dr值3.2/1～19/1)。另一個(gè)意外優(yōu)勢(shì)在于使用碘添加劑使產(chǎn)物二氫吡咯C4位均被碘取代，這將為進(jìn)一步的功能化提供橋梁。

酰胺中的酰基可為胺提供保護(hù)，且方便分解，也可作為氮源。2020年，Jung等[21]報(bào)道了一個(gè)通用性很強(qiáng)的C(sp3)—H催化胺化的方案(Scheme 18)，酰胺底物分子內(nèi)胺化指定位置得到內(nèi)酰胺，芐基位可順利地完成。計(jì)算和實(shí)驗(yàn)篩選出了芳基甲酸酯作為離去基團(tuán)代替常用的疊氮基團(tuán)[22]，具有方便易得和高效的優(yōu)勢(shì)。在光照下完成對(duì)芐基位胺化得到一系列噁唑烷酮，產(chǎn)率44%～86%。不含其它雜原子的底物也可順利完成胺化得到γ-內(nèi)酰胺，產(chǎn)率45%～84%，這也是釕光催化劑合成γ-內(nèi)酰胺的第一個(gè)例子。

2017年，Zhang等[23]報(bào)道了鈀催化酰胺β-位C(sp3)—H胺化的方案(Scheme 19)。底物8-氨基喹啉酰胺在醋酸鈀催化下β-位C—H鍵與酰胺氮原子環(huán)合得到β-內(nèi)酰胺衍生物。實(shí)驗(yàn)探究得知該方案對(duì)β-位為亞甲基的底物非常適用，β-位為芐基位時(shí)可耐受芳基上各種取代基，環(huán)合產(chǎn)物產(chǎn)率71%～96%。經(jīng)研究喹啉基團(tuán)在反應(yīng)中起了不可替代的作用，而β-位為次甲基或亞甲基附近存在雙鍵和三元、四元環(huán)的情況下不能反應(yīng)。

2.4 其他氮源

2018年，Zhu等[24]報(bào)道了芐基位胺化的方案(Scheme 20)。該方案無(wú)需催化劑、導(dǎo)向基團(tuán)、過(guò)渡金屬和疊氮化底物，清潔綠色分離方便。反應(yīng)以芐基三氟甲基酮為底物，四氟硼酸芳基重氮鹽既為氮源又做氧化劑，在室溫下只需5 min即可以?xún)?yōu)秀的產(chǎn)率得到芐基位亞胺化產(chǎn)物。底物范圍很廣，兩個(gè)芳環(huán)上被各種取代基取代均可順利進(jìn)行，大部分產(chǎn)率80%～97%，并且E/Z異構(gòu)體比例均高于20/1。

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

Scheme 24

Scheme 25

2018年，Clark等[25]報(bào)道了錳催化芐基位C—H鍵胺化的例子(Scheme 21)，產(chǎn)率60%左右。該小組創(chuàng)造性地將氮源2,2,2-三氯乙基氨基磺酸酯(TcesNH2)和碘氧化劑PhI(OPiv)2預(yù)先反應(yīng)形成亞胺基碘烷(PhI=NTces)，同時(shí)充當(dāng)?shù)春脱趸瘎３酥庠摲桨高€具有以下特點(diǎn)：反應(yīng)底物、催化劑和氧化劑均可通過(guò)已報(bào)道的方法大量制備；底物范圍很廣且位點(diǎn)電子云密度越高反應(yīng)活性越強(qiáng)，因此當(dāng)?shù)孜锓蓟B有強(qiáng)吸電子基團(tuán)時(shí)產(chǎn)率下降；當(dāng)?shù)孜镏杏卸鄠€(gè)C(sp3)—H時(shí)可以選擇性胺化芐基位；更重要的是成功對(duì)十多種藥物分子骨架進(jìn)行了胺化，選擇性良好，凸顯其應(yīng)用潛力。

2017年，Jeong[26]報(bào)道了銠催化喹啉芐基位C—H鍵胺化的方案(Scheme 22)。以8-甲基喹啉作為底物，偶氮二甲酸酯為氮源，銠催化芳甲基C(sp3)—H鍵胺化得到目標(biāo)產(chǎn)物。底物范圍廣，大部分產(chǎn)率在70%～90%。喹啉在反應(yīng)中充當(dāng)導(dǎo)向基團(tuán)，銠催化劑在與喹啉氮原子和芐基碳原子配位后，再與氮源配位，經(jīng)歷還原消除脫去金屬原子胺化芐基位C—H鍵。

2017年，Li的團(tuán)隊(duì)[27]報(bào)道了一種統(tǒng)一的釕-光催化劑氧化還原催化芐基和叔碳C(sp3)—H的胺化(Scheme 23)及羥基化的報(bào)道。針對(duì)反應(yīng)底物和目標(biāo)產(chǎn)物不同篩選了各自的最佳條件，但是都使用了超價(jià)碘試劑BI-OH(hydroxyl benziodoxole)，用于在反應(yīng)中誘導(dǎo)反應(yīng)位點(diǎn)形成自由基。自由基與釕催化劑發(fā)生SET變?yōu)樘颊x子，溶劑中的乙腈充當(dāng)?shù)匆矃⑴c反應(yīng)，對(duì)碳正離子進(jìn)行親核捕獲得到胺化產(chǎn)物；釕催化劑則在光照下發(fā)生氧化還原反應(yīng)再生。產(chǎn)率62%～74%，條件溫和，副產(chǎn)物很少。

二噁唑酮常在胺化報(bào)道中作為氮源，其方便易得，且穩(wěn)定性好。2019年，F(xiàn)ukagawa等[28]報(bào)道了Cp*Rh(III)/手性雙萘基羧酸(CCA)聯(lián)合催化8-乙基喹啉芐基位的對(duì)映選擇性C(sp3)—H胺化(Scheme 24)。喹啉底物和氮源二噁唑酮也有良好的官能團(tuán)耐受性，表現(xiàn)出46%～99%的高產(chǎn)率和良好的對(duì)映選擇性(ee值82%～88%)。喹啉8-位為乙基以外的烷基取代時(shí)需要加大添加劑用量和延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間保證產(chǎn)率。

Scheme 26

2018年，Hong等[29]發(fā)表了一個(gè)銥催化C(sp3)—H胺化合成γ-內(nèi)酰胺的例子(Scheme 25)，設(shè)計(jì)合成并篩選出的銥配合物催化劑經(jīng)計(jì)算和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證具有高效的催化活性，制備方便；底物二噁唑酮也可通過(guò)羧酸前體方便制得。對(duì)芐基位的催化胺化產(chǎn)率53%～99%，芳基的給電子性質(zhì)更適合反應(yīng)進(jìn)行。此外還避免了未加保護(hù)的氮原子對(duì)催化劑的毒性[30]和金屬有機(jī)中間體分解為異氰酸酯[31-32]等問(wèn)題。

芐基位C—H鍵胺化很多情況下會(huì)涉及到立體化學(xué)的問(wèn)題，通常采用手性催化劑來(lái)獲得立體選擇性。2019年，Zhou等[33]報(bào)道了釕催化分子內(nèi)C—H鍵胺化的方案。參考此前報(bào)道制備出的手性釕配合物催化劑[34](Chart 1)，在高溫下仍可保持手性，確保高對(duì)映選擇性。以 2-疊氮-N,N-二芐基乙酰胺為底物，活化芐基位C—H鍵并以31%～95%的產(chǎn)率提供手性咪唑啉-4-酮(Scheme 26a)，這是使用脂肪族疊氮化物的高度對(duì)映選擇性C(sp3)—H胺化的第一個(gè)例子。同年，該課題組[35]報(bào)道了對(duì)以上釕催化劑的結(jié)構(gòu)調(diào)整后與三苯基膦衍生物聯(lián)合催化的分子內(nèi)C—H胺化反應(yīng)(Scheme 26b)，以4-疊氮丁苯及其衍生物為底物，合成手性的吡咯烷。彌補(bǔ)了這方面制備產(chǎn)率低選擇性低的缺陷[36]。反應(yīng)歷程是先通過(guò)膦對(duì)疊氮化物的Staudinger反應(yīng)得到膦亞胺，亞胺轉(zhuǎn)移至釕配合物中心，隨后立體選擇性地插入芐基位C—H鍵，得到的釕配位吡咯烷，引入Boc保護(hù)基同時(shí)脫去釕得到目標(biāo)產(chǎn)物。本方案對(duì)不同取代的底物產(chǎn)率在50%左右，推電子基對(duì)反應(yīng)體系相對(duì)友好。盡管產(chǎn)率不高，但產(chǎn)物ee值高達(dá)99%，為合成手性芳基吡咯烷酮提供了一種新策略。

Chart 1

Chart 2

Chart 3

2020年，Wang等[37]報(bào)道了一種鋨中心原子的手性催化劑(Chart 2)，其手性完全來(lái)自中心原子而非配體，相比上面的例子該催化劑沒(méi)有C2對(duì)稱(chēng)性。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其可以實(shí)現(xiàn)對(duì)兩種疊氮底物的芳基芐位C(sp3)—H不對(duì)稱(chēng)催化胺化(Scheme 27)，得到手性氮雜環(huán)。對(duì)底物的初步拓展中芳基對(duì)不同取代基具有耐受性，產(chǎn)率80%～99%，對(duì)映選擇性?xún)?yōu)秀，優(yōu)于該小組最近開(kāi)發(fā)的結(jié)構(gòu)相似的釕中心原子手性催化劑。

Scheme 27

Scheme 28

Scheme 29

以上兩個(gè)例子所用的催化劑手性來(lái)源于中心原子，通過(guò)設(shè)計(jì)手性配體也可實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)催化胺化。2017年，Munnuri等[38]報(bào)道了銠催化C(sp3)—H胺化的例子(Scheme 28)，用于構(gòu)建取代手性吡咯烷。其特點(diǎn)在于產(chǎn)物空間結(jié)構(gòu)可調(diào)控，設(shè)計(jì)篩選了兩種銠催化劑的位阻起到了決定性作用。以芐基型底物為例，催化劑的配體體積大小決定了對(duì)底物芳基的排斥作用的強(qiáng)弱，導(dǎo)致氮原子與銠配位形成的氮烯插入不同的芐基位C—H鍵，最終導(dǎo)致合成順式和反式兩種2,5-二取代吡咯烷，產(chǎn)率中等(46%～62%)，有良好的非對(duì)映選擇性。反應(yīng)底物無(wú)需導(dǎo)向基團(tuán)，產(chǎn)物氮原子無(wú)保護(hù)基，并且室溫下即可反應(yīng)。

依靠位阻的空間排斥作用是確保對(duì)映選擇性的有力手段，除此之外還有很多比較弱的非共價(jià)相互作用如氫鍵、范德華力、疏水作用等，利用這些相互作用來(lái)構(gòu)建手性化合物的報(bào)道還很少。2019年，Wang等[39]報(bào)道了一個(gè)通用性銥催化C(sp3)—H胺化的例子(Scheme 29)，創(chuàng)造性地利用了多種非共價(jià)相互作用機(jī)制，提供了第一條在溫和條件下不對(duì)稱(chēng)合成手性γ-烷基/芳基-γ-內(nèi)酰胺的通用路線(xiàn)。該方案中配體(Chart 3)的氨基喹啉基(AQ)和鄰苯二甲酰基在銥中心原子周?chē)纬墒中允杷诖试S反應(yīng)能在水或極性溶劑進(jìn)行。產(chǎn)物的對(duì)映選擇性則依靠底物進(jìn)入口袋后受到的多種作用。如芐基型底物的苯基與AQ之間存在π-π堆積作用，脂肪族底物則存在C—H鍵與π電子云的相互作用；底物與鄰苯二甲酰基的羰基之間存在范德華力的作用等。該方案芐基位C—H鍵的胺化表現(xiàn)優(yōu)秀，大部分產(chǎn)率在80%～95%。對(duì)連有強(qiáng)吸電子基的或鄰位取代的芳基底物產(chǎn)率中等，同時(shí)有著很好的對(duì)映選擇性(ee值86%～99%)。

不同反應(yīng)位點(diǎn)的反應(yīng)活性區(qū)別很大，原因在于不同的碳原子周?chē)碾娮釉泼芏炔煌珻—H鍵的解離能不同，因此反應(yīng)中間體的穩(wěn)定性也不同。本文討論的芐基位是反應(yīng)活性較高的位點(diǎn)，一般在多個(gè)位點(diǎn)共存時(shí)會(huì)優(yōu)先發(fā)生反應(yīng)。例如2020年，Dong等[40]報(bào)道的鎳催化C—H鍵胺化的方案，用于構(gòu)建飽和含氮雜環(huán)。設(shè)計(jì)了鎳配合物催化劑用于激活疊氮基團(tuán)產(chǎn)生氮自由基，通過(guò)氫原子提取(HAA)活化疊氮基δ-位C(sp3)—H鍵，最終與氮原子環(huán)合得到吡咯烷。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證反應(yīng)的區(qū)位選擇性與各位點(diǎn)C—H鍵解離能相符。在多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)共存時(shí)，解離能小的C—H鍵被選擇性活化，解離能大的C—H鍵位點(diǎn)未被檢測(cè)到發(fā)生反應(yīng)(Scheme 30a)。芐基型底物反應(yīng)順利，在溫和條件下2 h內(nèi)得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率65%～95%(Scheme 30b)。

Scheme 30

Scheme 31

克服底物的先天反應(yīng)傾向是C—H鍵活化領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。在不同空間或電子環(huán)境中，C—H鍵之間的正交位置選擇性可以通過(guò)改變過(guò)渡金屬來(lái)實(shí)現(xiàn)。Fiori小組研究發(fā)現(xiàn)銠催化劑Rh2Ln傾向于在三級(jí)碳發(fā)生胺化[41]；而Paradine的小組設(shè)計(jì)的錳催化劑傾向于胺化芐基位[42]。除此之外通過(guò)篩選催化劑的配體，利用催化劑空間性質(zhì)改變選擇性也是一種重要策略。反應(yīng)活性較強(qiáng)的芐基和三級(jí)碳C—H鍵依賴(lài)于周?chē)蛔栎^大的芳基或多個(gè)甲基亞甲基的共軛效應(yīng)，反過(guò)來(lái)利用位阻能夠?qū)崿F(xiàn)選擇性活化活性較低的一級(jí)、二級(jí)碳。2019年，Bakhoda等[43]報(bào)道了合成一種大位阻銅配合物催化劑用于催化C(sp3)—H胺化(Scheme 31a)，特點(diǎn)是底物中多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)共存時(shí)選擇性胺化更難反應(yīng)的一級(jí)二級(jí)碳而非富電子的三級(jí)碳。底物探究驗(yàn)證了這一選擇性，以中等至良好的產(chǎn)率得到帶保護(hù)基團(tuán)的胺化產(chǎn)物。其中幾種芐基型底物產(chǎn)率為57%～78%(Scheme 31b)。

2017年，Corbin等[44]發(fā)表了一篇銀催化叔碳C—H鍵胺化的報(bào)道(Scheme 32)，探究當(dāng)?shù)孜镏泻卸鄠€(gè)相似的叔碳反應(yīng)位點(diǎn)時(shí)，不同銀配合物催化劑對(duì)不同位點(diǎn)的催化傾向。在合成的一系列銀配合物催化劑中篩選出了可以選擇性催化活化芐基位叔碳、異丙基叔碳等不同叔C—H鍵的催化劑。其中一種“五吡啶二甲基”的配體與銀的配合物催化劑可以高效地選擇性催化活化芐基位叔C—H鍵，產(chǎn)率80%～90%。目前金屬原子和配體之間微妙的電子、位阻因素對(duì)反應(yīng)位點(diǎn)的影響關(guān)系仍不明確，但是這種調(diào)控反應(yīng)位點(diǎn)的方式是可行的，并且具有應(yīng)用價(jià)值。

綜上，從氮源、立體選擇性和區(qū)域選擇性3個(gè)角度篩選介紹了近5年有關(guān)芐基位C—H鍵胺化的報(bào)道，雖然很多并非僅適用于芐基位，但也引用了其中涉及芐基位胺化的部分進(jìn)行了介紹，并突出了報(bào)道的特色。總體來(lái)說(shuō)芐基位C—H鍵胺基化反應(yīng)理念先進(jìn)、產(chǎn)物應(yīng)用廣泛，且得益于芐基位自身的高反應(yīng)活性得到大量關(guān)注，相關(guān)報(bào)道數(shù)目眾多。其中常用策略主要包括以下幾種：一是過(guò)渡金屬催化，通常以過(guò)渡金屬配合物作為催化劑進(jìn)行催化。過(guò)渡金屬可在反應(yīng)中插入芐基位C—H鍵后經(jīng)歷氧化加成-還原消除過(guò)程完成胺化，并且配體還會(huì)影響產(chǎn)物的選擇性；二是無(wú)過(guò)渡金屬催化。碘及其衍生物是常被用到的催化劑或反應(yīng)劑，多數(shù)通過(guò)自由基機(jī)理完成胺化；此外還有綜合性較強(qiáng)的過(guò)渡金屬光催化劑催化、金屬自由基催化等策略。不同策略?xún)?yōu)劣各異。過(guò)渡金屬催化產(chǎn)率高，還能對(duì)選擇性進(jìn)行調(diào)控，但使用過(guò)渡金屬會(huì)對(duì)環(huán)境造成較大污染，催化劑的合成和表征也比較繁瑣；無(wú)過(guò)渡金屬催化策略清潔綠色，后處理更加方便，但產(chǎn)率偏低，此外對(duì)產(chǎn)物手性有要求的方案中這種策略運(yùn)用很少。運(yùn)用這些策略的芐基位C—H鍵胺化方案很多在合成領(lǐng)域已有良好的表現(xiàn)，體現(xiàn)出這一方向的應(yīng)用潛力。但同時(shí)過(guò)渡金屬催化的污染問(wèn)題，無(wú)過(guò)渡金屬催化的產(chǎn)率和選擇性問(wèn)題，兩者的取長(zhǎng)補(bǔ)短等仍是目前芐基位胺化存在的問(wèn)題，還有很大的發(fā)展空間等待進(jìn)一步研究。

Scheme 32

不僅限于芐基位胺化，C—H鍵活化擁有高原子經(jīng)濟(jì)性，符合綠色化學(xué)的發(fā)展理念，有蓬勃的發(fā)展活力。人們正在從產(chǎn)率、選擇性、成本、環(huán)境等多方面建立或優(yōu)化這方面的反應(yīng)體系，并在醫(yī)藥、材料、農(nóng)業(yè)等方面得到應(yīng)用，從而提高生產(chǎn)效率。