中西醫結合治療甲狀腺相關眼病的meta 分析

林敏青，徐愛平，王夜明,*

（1. 湖北中醫藥大學第一臨床學院，湖北 武漢 430065；2.湖北省中西醫結合醫院重癥醫學科，湖北 武漢 430065）

0 引言

甲狀腺相關眼病（Thyroid-associated Ophthalmopathy，TAO），是由多種自身免疫性甲狀腺炎引起的眼部損害。眼部病變表現是由結締組織活化導致眼外肌和眶周軟組織增大引起，典型臨床表現有眼瞼退縮、眼球突出、眼球活動度受限、復視、視神經功能障礙、視力下降等。可發生于任何年齡階段，在女性中的發病率約為16/10 萬，男性中約為3/10 萬[1-2]。本病可發生在不同甲狀腺功能狀態的患者中，包括甲亢、亞臨床甲亢、甲減、亞臨床甲減，以及甲狀腺功能正常者。目前TAO在治療上仍比較棘手，西醫目前以治療上以激素、免疫抑制劑為主，但療效欠佳。近年來有關中西醫結合治療TAO 的報道也越來越多，且具有一定的優勢。因此，本研究對相關隨機對照試驗進行Meta 分析，為中西醫結合治療本病提供進一步的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究對象：符合甲狀腺相關眼病診斷標準的患者；無明顯并發癥及基礎疾病；年齡及性別不限。

（2）文獻類型：隨機對照臨床試驗(RCT)。不限定是否使用盲法。語種為中文。

（3）干預措施：對照組采取常規西醫治療，試驗組采取常規治療加中藥方劑治療。

（4）結局指標：主要觀察指標為臨床療效，次要觀察指標為CAS 評分、突眼度、視力及NOSPECS 分級等。

（5）剔除標準：非隨機對照試驗，不符合診斷者，研究基線不一致，干預措施為中藥注射液、中藥提取物等，重復發表,或資料信息不全者或個案報道、文獻綜述、薈萃分析、經驗總結等類文獻。

1.2 文獻檢索

通過檢索中國知網、萬方數據、維普網、CBM(中國生物醫學文獻數據庫)等國內數據庫獲得文獻。嚴格按照Meta 分析的PICOS(P: 患者(patient);I: 干預措(intervention);C: 對照措施(comparison);O: 結局(outcome);S: 研究設計方案(study design)原則進行檢索，以“甲狀腺相關眼病”“甲亢突眼”“內分泌突眼”“浸潤性突眼”“Graves 眼病”“中西醫結合”“隨機”等為檢索詞，時間為建庫至今。

1.3 文獻篩選與質量評價

由兩位研究員參考納入及排除標準, 獨立對檢索文獻進行篩選和質量評價, 然后交叉核對, 如意見不一致, 交由第三人裁定。質量評價采用采用Cochrane 風險偏倚評估工具評估偏倚風險。

1.4 統計學方法

采用Cochrane 協作網提供的RevMan5.3 軟件進行Meta分析。分類變量資料采用比數比 (Odds Ratio, OR) 和95%可信區間 (CI) 作為療效分析統計量, 連續變量資料采用均數差(MD 或SMD) 和95%可信區間 (CI) 作為療效分析統計量。采用卡方檢驗對各研究結果進行異質性檢驗, 若P＞0.1,I2＜50%,可認為多個同類研究具有同質性, 可選用固定效應模型, 反之則選用隨機效應模型, 若異質性明顯且無法判斷異質性的來源, 則不進行Meta 分析，采用描述性分析。

2 檢索結果及文獻質量

2.1 文獻篩選結果

按照上述檢索策略，在中國知網、維普、CBM、萬方等中文數據庫中共檢索到84 篇文獻，根據納入以及排除標準，最終篩選出8 篇[3-10]文獻，共計536 例患者，其中試驗組277 例，對照組259 例。文獻篩選步驟見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質量

文獻質量評價采用Cochrane 風險偏倚評估工具,制作偏倚風險圖和偏倚風險總結圖，見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險

圖3 偏倚風險總結

3 Meta 分析結果

3.1 臨床療效評價

共有8 篇[3-10]文獻進行了臨床療效評價，異質性檢驗結果顯示各研究之間不存在異質性（P=0.79，I2=0%），因此使用固定效應模型分析，Meta 分析得出:OR=3.69，95%CI(2.42，5.63)，P＜0.00001，提示中西醫結合組臨床療效優于對照組,差異具有統計學意義，具體結果見圖4。

圖4 中西醫結合治療甲狀腺相關眼病臨床療效meta 分析森林圖

3.2 突眼度

共有7 篇[3-9]文獻對患者突眼度進行了比較，其中1 篇文獻突眼度比較方式與其余文獻不同，故予以剔除，其余6篇[3-7,9]文獻納入meta 分析。異質性檢驗結果顯示各研究之間存在異質性（P=0.001，I2=75%），因此使用隨機效應模型分析，Meta 分析得出:MD=-1.47，95%CI(-2.08，-0.87)，P＜0.00001，提示中西醫結合組對突眼度的療效優于對照組,差異具有統計學意義，具體結果見圖5。

圖5 中西醫結合治療甲狀腺相關眼病突眼度meta 分析森林圖

3.3 CAS 評分

共有5 篇[3,7,8,9,10]文獻對患者CAS 評分進行了比較，異質性檢驗結果顯示各研究之間存在異質性（P＜0.00001，I2=89%），因此使用隨機效應模型分析，Meta 分析得出:SMD=-1.27，95%CI(-1.98，-0.55)，P=0.0005，提示中西醫結合組對降低CAS 評分優于對照組,差異具有統計學意義，具體結果見圖6。

圖6 中西醫結合治療甲狀腺相關眼病CAS 評分meta 分析森林圖

3.4 視力

3.5 NOSPECS 分級

共有2 篇[4,5]文獻對患者視力進行了比較，異質性檢驗結果顯示各研究之間不存在異質性（P=1.00，I2=0%），因此使用固定效應模型分析，Meta 分析得出:MD=0.11，95%CI(0.05，0.17)，P=0.0006，提示中西醫結合組對視力的恢復優于對照組,差異具有統計學意義，具體結果見圖7。

共有2 篇[8,9]文獻對患者NOSPECS 分級進行了比較，異質性檢驗結果顯示各研究之間存在異質性（P=0.11，I2=61%），因此使用隨機效應模型分析，Meta 分析得出:MD=-0.56，95%CI(-1.04，-0.08)，P=0.02，提示中西醫結合組對降低NOSPECS 分級優于對照組,差異具有統計學意義，具體結果見圖8。

圖7 中西醫結合治療甲狀腺相關眼病視力恢復 meta 分析森林圖

圖8 中西醫結合治療甲狀腺相關眼病NOSPECS 分級 meta 分析森林圖

3.6 發表偏移性評價

采用發表偏移漏斗圖,研究其發表偏移情況，圖9 是對于臨床療效文獻的發表偏移漏斗圖，文獻分布對稱較好,其偏移性較小。

圖9 中西醫結合治療甲狀腺相關眼病對于臨床療效的文獻發表偏倚漏斗圖

3.7 不良反應

共有3 篇[7,9,10]文獻提及不良反應，其中中西醫結合組5例，對照組9 例，總的來說，中西醫結合組的不良反應少于對照組。

4 討論

現代醫學對TAO 的發病機制的不明確，目前主要認為以自身免疫相關，國內外學者目前主流看法是甲狀腺和眼窩表面抗原免疫交叉反應可能是甲狀腺眼病的發病機制，其中眼窩成纖維細胞上的TSHR 和IGF1R 起著關鍵作用，治療上以激素、免疫抑制劑為主，但療效欠佳[11]。

在中醫學中，雖然沒有對TAO 有明確的記載的論述，但我們根據TAO 的癥狀將該病歸屬于中醫學“目珠突出”、“鶻眼凝睛”等范疇[12]。中醫認為本病病位在目，病本在肝，發病主要與情志因素有關。病理因素為“痰”、“火”、“瘀”、“毒”，病理特點是本虛標實，虛實夾雜。治療以清肝瀉火、祛痰化瘀等為主。近年來，中西醫結合治療TAO 的報道越來越多，存在一定的療效優勢且能夠減少西醫治療的不良反應。本研究通過meta 分析得出：中西醫結合治療TAO 對比西醫治療能夠明顯提高患者的療效，降低突眼度、CAS 評分以及NOSPECS 分級，改善視力，兩組間的差異具有統計學意義（P＜0.05）。且在不良反應發生情況中，中西醫結合組低于西醫組。但本研究存在一定的局限性：納入文獻質量總體不高，樣本量較少；都沒有明確盲法，也未提及隨機方法隱藏性；部分文獻存在療程不一致；部分文獻結果指標過于單一，結局指標可能存在測量偏倚、指標評價存在不一致性。這些都影響本文的可靠性，需要后期進一步完善。

綜上所述，中西醫結合治療甲狀腺相關眼病臨床療效肯定，優于西醫組。并且在降低突眼度、CAS 評分以及NOSPECS 分級，改善視力中也優于西醫組。但由于納入文獻存在質量不高以及樣本例數較低，因此需要更多大樣本以及多中心隨機對照雙盲試驗的高質量研究來加以驗證。