老年2 型糖尿病患者骨密度、促甲狀腺素水平與認知功能障礙的相關性研究

孫宇翔，郭瑞芳，陶用丹，常路路

（承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000）

0 引言

隨著我國經濟的快速發展，目前人口老齡化已成為我們所面臨的一個嚴重公共衛生問題。認知功能障礙和癡呆是常見的與年齡相關的疾病之一。我國流行病學調查顯示，老年人有著5.14%～7.3%癡呆患病率，而輕度認知障礙患病率高達 20.8%[1]。

目前，盡管在治療上取得了進展，但在認知障礙和癡呆癥的治療上卻收效甚微。因此，預防是極其重要的。近年來的研究表明，預防癡呆的危險因素有望使危險率降低35%。因此，識別認知障礙和癡呆的潛在危險因素，特別是那些可改變的危險因素，是預防認知功能下降的有效途徑[2]。研究表明，2 型糖尿病患者中約37%會出現輕度認知功能障礙[3]。糖尿病患者發生認知功能障礙是多因素、多環節作用的結果，目前其病理生理機制尚未完全清楚，胰島素抵抗、炎癥、氧化應激、微血管改變、腦白質變性可能是導致認知功能障礙或癡呆的潛在機制，近幾年來，有研究報道，骨質疏松癥可能通過骨源信號對腦功能的影響；內分泌紊亂所致激素分泌和作用異常也是導致老年認知功能障礙的重要因素，尤其是甲狀腺激素與認知功能的關系更為密切。因此本研究旨在通過檢測老年T2DM 患者中骨密度及血清TSH 水平，并對該人群進行認知功能評估，探討骨密度及血清促TSH 水平與老年 T2DM 患者認知功能之間的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究人群

研究對象2019 年8 月至2020 年11 月承德醫學院附屬醫院老年病及內分泌科住院部患者中篩選65 歲以上老年人T2DM 患者165 例。符合入選標準如下: ①無神經精神障礙或癡呆病史; ②無嚴重心臟、肝臟疾病、嚴重腎功能不全、急性腦梗死、急性腦出血; ③同意參與這項研究。排除標準包括:①急性應激狀態的存在; ②合并 1 型糖尿病、嚴重感染、甲狀腺功能亢進或減退; ③有酗酒和濫用精神類藥物史；④新發骨折、佝僂病、骨軟化癥、原發性甲狀旁腺功能亢進、骨腫瘤、腫瘤骨轉移；⑤不能配合本次研究進行或因各種原因中途退出者。

1.2 研究方法

收集患者人體測量學的一般資料，包括受檢者性別、年齡、文化程度、身高、體重，計算體質量指數( BMI=體重kg /身高m2)。同時檢測血液相關指標: 糖 化血紅蛋白(hemoglobin alc，Hb A1c) 、空腹血脂-總膽固醇(totalcholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸、纖維蛋白原及促甲狀腺素水平。

1.3 認知功能的評定

采用MoCA 評分量表進行，所有測試項目由專業醫生完成。該量表包括7個項目：視空間與執行力、命名、計算力與注意力、語言、抽象、延遲記憶、定向，總分0～30 分，若受試者的受教育時間≤12 年，則在總分上再加1 分進行校正，校正的總分越低，提示認知功能損害越重，總分＜26 分視為認知功能障礙。

1.4 BMD 測定

患者均采用美國HOLOGIC Discovery 雙能X 線 BMD儀測量腰椎和股骨頸BMD，由專業技術人員操作，檢查部位腰2～4(L2～4)和股骨頸。OP 按照WHO 推薦診斷標準，T 值≤-2.5 為OP 組，-2.5＜T 值＜-1.0 為骨量減少組，T 值≥-1.0為BMD 正常組。多部位T 值，選擇最低值來評價。

1.5 統計學處理

應用SPSS 25. 0 軟件進行數據的統計分析。數據用±s表示，用兩獨立樣本t檢驗比較兩組間TSH 水平及一般生化指標，用線性相關分析檢驗老年T2DM 患者中認知功能評分與各相關指標之間的相關性，并采用多元線性回歸分析TSH水平、骨密度與MoCA 的相關性。檢驗均為雙側，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本資料比較

兩組間性別、BMI、及血清TC、TG、FIB 水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05) 。與認知功能障礙組比較，認知功能正常的老年 2 型糖尿病中患者受教育時間、血尿酸水平升高，差異有統計學意義(P＜0.05) ，而年齡、HbA1C、LDLC、TSH 水平相對偏低，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 老年T2DM 患者認知功能障礙組與正常組一般資料比較

表2 不同骨密度分級與MoCA 評分及各分項的關系

2.2 骨密度與認知功能及分項得分比較

將165 名患者按骨密度等級分為：骨質疏松組37 人、骨量減低65 人、正常63 人，采用單因素方差分析，可知在老年2 型糖尿病中骨密度異常患者MoCA 評分及分項得分均下降，其 中MoCA 總分及 視空間與執行能力、命名能力、注意力和計算力下降較為明顯，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 MoCA 評分與一般資料相關性

單因素相關分析發現，在老年2 型糖尿病人群中，MoCA評分與年齡、HbA1C、TC、LDLC 及TSH 呈負相關，差異有統計學意義(P＜0.05)，與受教育年限、尿酸、骨密度水平呈正相關(P＜0.05)，與BMI、TG 水平無明顯相關(P＞0.05)。見表 3。

2.4 老年T2DM 患者中骨密度及TSH 水平與MoCA 評分相關性分析

單因素相關分析發現，骨密度與TSH 水平與認知功能障礙存在相關性，差異有統計學意義(P＜0.05)，經多元線性回歸分析校正年齡、受教育年限、HbA1C、TC、LDLC、尿酸等影響后，骨密度與TSH 水平與MoCA 評分呈獨立相關(P＜0.05)。

表3 MoCA 評分與一般資料相關性分析

表4 骨密度與TSH 水平與MoCA 評分相關性分析

3 討論

嚴重認知功能障礙會導致癡呆，但癡呆的各種治療措施總是那么不盡人意，故早期防治就尤為重要了。我們都知道2 型糖尿病( T2DM) 和阿爾茨海默病( AD) 都是跟年齡息息相關的疾病，很多流行病學數據支持[3]，T2DM 患者患更容易出現老年癡呆，所以老年2 型糖尿病患者，應該及早警惕和預防認知的相關問題。我們通過對承德地區患有2 型糖尿病的老年人進行研究，發現骨密度與認知功能存在相關性，且經單因素分析發現骨密度水平與視空間與執行功能、命名、注意力和計算力呈正相關(P＜0.05) ，在校正糖尿病患者的年齡、文化程度、糖化血紅蛋白、血脂、尿酸、纖維蛋白原等因素影響后，骨密度水平仍與蒙特利爾評分顯著相關。

在我們的認識中，骨質疏松癥OP 是一種全身性代謝性、與年齡相關的骨疾病，它可以發生在任何年齡，更常見于絕經后婦女和老年男性，其特點是骨量減少，骨密度降低，易發生骨折。但Laudisio A 等人[4]通過對655 名老年婦女進行了長達3 年的跟蹤研究，發現在老年婦女中，低骨密度可能是一個獨立的早期認知障礙的標志。醫生應該評估和監測老年婦女骨質疏松癥的日常管理的認知表現。

骨質疏松癥和認知功能障礙是常見的衰老疾病，盡管活躍的骨質流失與AD 進展之間的密切聯系尚不清楚，但有研究指出骨骼來源的信號可能對腦功能產生影響[5]。近些年來，一個重要發現是，骨可以作為具有精細結構內分泌器官，其含有多種間充質來源的細胞，如成骨細胞、軟骨細胞、骨髓基質細胞和脂肪細胞，調節骨形成的主要骨細胞類型是成骨細胞。Ross RD 等人[6]發現AD 的患者循環中的骨重塑生物標志物升高。骨重塑是由蛋白質控制的動態過程，例如甲狀旁腺激素（PTH），骨蛋白原（OPG），Dickkopf WNT 信號通路抑制劑1（Dkk1）和硬化蛋白，這些蛋白將因子釋放到循環系統中，例如I 型C 端端肽膠原蛋白（CTX-1）和骨鈣素。楊倩等人[7]對98 位2 型糖尿病患者的橫斷面研究，發現相對較高骨鈣素水平的患者認知情況更好一些，在畫鐘試驗、記憶力、注意力、計算力、執行能力上更占優勢。維生素D 一種類固醇原激素，在骨代謝中的作用已被廣泛認知，在對中樞神經系統作用機制中，維生素D 可以抗氧化應激、清除腦內β 淀粉樣蛋白從而減少神經元損害，并且仍可輔助合成神經營養因子生成參與保護神經的作用，研究表明，維生素D 可能是2 型糖尿病患者認知障礙的潛在保護因素，低血清25（OH）D 水平可預測糖尿病患者認知功能低下[8]。維生素D 是維持鈣穩態的主要因素。越來越多的證據表明，鈣平衡紊亂不僅僅是骨質疏松的重要的危險因素，與老年人認知功能也有著聯系。Ca2+作為神經遞質在神經元、星形膠質細胞、微血管平滑肌和內皮細胞之間相互作用確保了大腦始終有充足的血液流動[9]，骨質疏松癥中異常的電解質可能導致鈣的大量涌入和神經元細胞死亡，從而促進AD 中老年性斑塊和神經原纖維纏結的形成。

甲狀腺激素與認知能力下降和阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)有關，在神經系統中有促進中干細胞分化、神經膠質細胞形成以及正常認知功能建立和維持的作用，在正常甲狀腺功能與老年人輕度認知功能損害的相關性研究中，馮肖等人[10]發現，血清TSH 與MMSE 評分呈負相關，在甲狀腺功能的3 項指標中，影響MCI 的因素是TSH 及FT4，其中TSH 是危險因素。我們研究在老年2 型糖尿病患者中得出了相同點結論。Nomoto S 等人[11]通過在自動腦灌注單光子發射計算機斷層掃描分析系統中，利用三維立體定向感興趣區域模板計算腦血流的方法研究122 名受檢者甲狀腺激素與局部腦血流之間的關系，發現在輕度認知障礙組中，促甲狀腺激素與雙側顳葉，雙側腓周和雙側海馬區的局部腦血流顯著相關。Choi HJ 等人[12]發現甲狀腺功能也可能與AD 特異性生物標志物腦淀粉樣β 負荷和葡萄糖代謝有關，血清fT4 水平和全腦Aβ 沉積之間存在獨立的負相關，血清促甲狀腺激素水平與楔前葉/后扣帶皮層的葡萄糖代謝呈顯著負相關，這可能與AD 發病有關。

綜上所述，骨密度、TSH 水平可以反映老年患者認知功能障礙嚴重程度，對于骨質疏松患者積極警惕認知功能情況，在認知方面應該給予更多的關注和重視，及早預防癡呆。另外探究骨骼來源因子、甲狀腺激素與神經系統作用機制或許能夠為老年2 型糖尿病出現認知功能障礙患者尋求新的治療方法帶來福音。本實驗相對不足之處是樣本病例偏少，且只局限于承德地區，因此還需加大樣本量，并且盡可能展開進行多地區多中心研究，為老年T2DM 患者如何及早干預認知功能損害的發生提供更多科學依據。