格林巴利綜合征與乙肝病毒感染相關性分析

閆松霞 王海燕 井忠翠 侯方 羅兵

格林巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）即急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病，是一組可能與感染有關的、免疫機制參與的周圍神經病變[1]。GBS急性起病，以神經根、外周神經損害為主，伴有腦脊液中蛋白-細胞分離的特征。

既往研究顯示，大約2/3的病人發病前有感染史，以呼吸道和腸道感染為主, 一般經過1～4周出現GBS癥狀。盡管許多人對病前感染因子進行了研究,但一般樣本較小或未設立對照組, 其結果有待進一步證實。乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus，HBV）是GBS發生的感染因子之一，但HBV感染與GBS發生及預后相關性的報道較少。本文以2010年1月～2019年12月于本院神經內科住院的115例GBS患者為實驗組，收集所有患者的性別、年齡等基本資料，同時依次收集患者發病至入院時間、發病至出院時間、MRC評分、血鈉水平、血糖水平、肝功能化驗指標、是否合并呼吸肌麻痹或延髓麻痹及病情轉歸等重要指標；另外選擇同期住院的非GBS患者150例為對照組，檢測分析兩組患者的HBV感染情況，探討GBS患者HBV感染的發生率，以及GBS患者乙肝病毒感染與疾病預后轉歸的相關性。

資料和方法

1 研究對象 收集2010年1月～2019年9月期間在本院神經內科住院的GBS患者共115例，男性71例，女性44例，平均年齡（50.46±16.57）歲，平均住院天數16（12～21）天。對照組選擇同期住院的非GBS患者150例，男性84例，女性66例，平均年齡（57.7±14.55）歲，平均住院天數14（11～20）天。所有入選的研究對象及對照組患者均在初始治療階段未進行抗病毒治療時進行乙肝五項指標檢測。

2 儀器與試劑 乙肝五項指標檢測采用的是美國雅培i4000化學發光全自動免疫分析儀及其配套試劑。

3 實驗方法 用一次性無菌注射器采集空腹靜脈血4 mL，經4 000 rpm/min離心10 min，及時分離血清，不能及時檢測的樣本在冰箱4～8℃保存不超過1天。采用美國雅培i4000化學發光全自動免疫分析儀，使用兩步法免疫檢測，運用Chemiflex技術，即化學發光微粒子免疫檢測（CMIA）與靈活的檢測模式結合的技術進行乙肝五項指標檢測，包括乙肝病毒表面抗原（HBsAg） 、乙肝病毒表面抗體（HBsAb）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）、乙肝病毒e抗體（HBeAb）、乙肝病毒核心抗體（HBcAb）。

4 研究方法

4.1 GBS患者的肌力測評：采用英國醫學研究會（Medical Research Council, MRC）制定的0～5級肌力測定法評定患者肌力損傷情況，GBS患者病情等級以病情高峰時MRC總分為評估標準。MRC評分有三個等級：輕度（40～60分）、中度（30～40分）、重度（≤30分）。

4.2 前驅感染的判斷標準：患者在一個月內出現感冒癥狀如發熱、畏寒、咳嗽咳痰、鼻塞流涕等；出現胃腸不適癥狀如腹痛、腹瀉等。

4.3 呼吸肌麻痹的診斷標準：GBS患者住院過程中需要機械通氣輔助呼吸為呼吸肌麻痹的判斷標準。

4.4 GBS患者延髓麻痹的診斷標準：患者住院過程中出現吞咽困難、飲水嗆咳、構音障礙、咽射減弱或消失等臨床表現為延髓性麻痹。

4.5 糖代謝異常的診斷標準：糖代謝異常為既往明確診斷糖尿病，或靜脈空腹血糖＞6.1 mmol/L，或糖負荷后2 h血糖水平＞7.8 mmol/L，并進行復查核實。

4.6 低鈉血癥的診斷標準：以GBS患者病情高峰期空腹血清鈉＜135 mmol/L作為低鈉血癥的診斷標準。

4.7 短期預后不良的判斷標準：以出院時出現嚴重的四肢癱瘓、呼吸肌麻痹和死亡（Hughes評分＞3分）作為預后不良的判斷標準。

5 統計學處理 應用SPSS 21.0軟件，檢測結果陽性情況等計數資料用率表示，進行卡方檢驗。采用Logistic因素回歸分析研究患者預后不良的危險因素。以P=0.05作為統計學檢驗標準，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 GBS組患者共115例，男性71例，女性44例，平均年齡（50.46±16.57）歲，平均住院天數16（12～21）天。對照組患者150例，男性84例，女性66例，平均年齡（57.7±14.55）歲，平均住院天數14（11～20）天。兩組基本情況對比見表1。

2 115例住院GBS患者中，檢出HBsAg陽性者12例（10.43 %）、HBsAb陽性38例（33.04%）、HBeAb陽性35例（30.43%）、HBcAb陽性60例（52.2%），各類感染模式陽性例數及百分率見表2。

表1 GBS組和對照組患者基本情況對比

3 將GBS組與對照組的HBcAb、HBsAg、HBeAg及HBeAb檢測結果進行統計學分析比較，結果見表3。GBS組HBcAb陽性率（52.2%）明顯高于對照組（37.3%）且P＜0.05，具有統計學差異；GBS組HBsAg陽性率（10.43%）高于對照組（3.33%）且P＜0.05，具有統計學差異； GBS組HBeAg陽性比例（4.3%）高于對照組（0%），且（P＜0.05），有統計學差異；GBS組HBeAb陽性比例（6.1%）高于對照組（3.3%）但P＞0.05，無統計學差異。

4 將115例GBS患者按HBcAb檢測結果分為HBcAb陽性組和HBcAb陰性組，比較兩組性別、前驅感染、預后不良、低鈉血癥、肝功能異常、糖代謝異常、延髓麻痹、呼吸肌麻痹以及疾病高峰期病情嚴重程度，結果見表4。結果顯示HBcAb陽性組的重度患者（40%）比例明顯高于對照組（16.4%），兩組在病情嚴重程度上存在明顯差異（P＜0.05）；HBcAb陽性組預后不良患者比例（35%）明顯高于HBcAb陰性組（16.36%），且具有統計學差異（P＜0.05）。

表2 115例GBS患者各類乙肝五項指標檢測結果模式例數及百分率

表3 GBS組和對照組乙肝病毒感染情況差異性比較

表4 GBS患者HBcAb陽性組與HBcAb陰性組基本臨床特征比較

5 通過對預后不良的GBS患者進行單因素logistics回歸分析表明，乙肝病毒感染、肝功能異常、呼吸肌麻痹、MRC評分重度可能是影響GBS患者預后的危險因素，住院天數為GBS患者的保護因素，而其他因素不成為影響GBS患者短期預后的可疑危險因素。進一步的多因素回歸分析顯示：乙肝病毒感染、呼吸肌麻痹、MRC評分重度是GBS患者預后不良的獨立危險因素，而肝功能異常不是GBS患者預后不良的獨立危險因素。見表5。

表5 GBS患者預后不良可能的危險因素回歸分析

討 論

GBS的病因及其發病機制至今尚不清楚，目前認為GBS是病毒或細菌誘發的神經系統自身免疫性疾病。已發現的前驅感染病原體包括空腸彎曲菌、巨細胞病毒、EB 病毒、肺炎支原體、乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒等[2]。

國內已有多篇乙型病毒性肝炎合并GBS的報道[3-7]，但乙肝病毒感染導致神經系統損傷的具體機制尚不明確。JOSEPH等[8]認為GBS的發生與HBV感染有關，由HBsAg組成的免疫復合物可能是乙型肝炎合并GBS的重要致病因子[8]。研究發現，HBsAg的氨基酸序列中有一段與周圍神經髓鞘成分的氨基酸序列完全一致[9，10]，因此推測某些患者感染HBV后，機體對HBsAg中的該段多肽產生免疫應答，同時啟動了對周圍神經髓鞘的自身免疫攻擊，引起脫髓鞘病變和神經變性，從而導致GBS的發生[11]。本研究中，GBS患者HBsAg陽性率為10.43%，遠高于對照組3.33%和一般人群[12]，說明GBS患者乙肝病毒感染陽性率較高，可能與GBS的發生有關。

人體感染HBV后，產生HBsAb、HBcAb及HBeAb三種抗體。乙肝核心抗體（HBcAb）是感染乙型肝炎的標志性抗體，HBcAb的出現反映了HBV新近感染及病毒正在復制。有研究在未發病的肝組織標本中，檢出HBV-DNA陽性率為16%，在HBcAb陽性組中，隱匿性HBV感染檢出率為63%，陰性組中檢出率為7.3%，組間比較具有顯著統計學差異，表明HBcAb陽性，可作為一項對隱匿性HBV病毒感染進行評估的血清學指標[13，14]，因此本研究選擇HBcAb作為患者HBV感染的觀測指標。實驗組GBS患者HBcAb陽性率為52.17%，高于對照組37.3%，也遠高于健康獻血人群10.1%[15]，說明GBS患者中有一半以上曾感染過HBV。本研究發現HBcAb陽性組和陰性組在病情嚴重程度上存在明顯差異（P＜0.05），HBcAb陽性組的MRC評分重度患者（40%）比例明顯高于HBcAb陰性組（16.4%），說明GBS合并HBcAb陽性的患者臨床癥狀比較嚴重。

本研究GBS患者的不良預后率為26.1%，與國外報道的20.0%相近。通過單因素logistics回歸分析，發現乙肝病毒感染、肝功能異常、呼吸肌麻痹、MRC評分重度是影響GBS患者短期預后的危險因素，住院天數為GBS患者的保護因素，而其他因素不成為GBS患者短期預后的可疑影響因素。進一步通過logistics多因素回歸分析顯示，肝功能異常不是GBS患者短期預后不良的獨立影響因素，乙肝病毒感染、呼吸肌麻痹、MRC評分重度是GBS患者短期預后不良的危險因素。

乙肝病毒感染影響GBS患者預后的具體機理尚未明了，可能的機制是肝臟受損后，有毒代謝產物進入血液循環侵入神經系統所致。但越來越多的證據顯示與自身免疫相關，例如在乙型肝炎伴發GBS患者的腦脊液中可檢測到高滴度的HBsAg免疫復合物，該免疫復合物可沉積于周圍神經血管壁和神經內膜上，導致GBS的發生。由于HBsAg的氨基酸序列與周圍神經髓鞘堿性蛋白氨基酸序列中的一段多肽完全相同，因此用此肽段主動免疫動物，可致實驗性變態反應性神經炎[16]。乙肝病毒感染相關的GBS病情輕重受到患者的免疫狀態、遺傳因素、病毒變異等諸多因素影響，病毒數量的多少不是病情演變的決定因素。HBV DNA陽性提示患者體內有HBV復制，且水平越高表示病毒復制越活躍。有研究表明HBcAb陽性標本HBV DNA的檢出率遠高于HBcAb陰性的樣本，且HBcAb的滴度與HBV DNA含量之間存在關聯[17]。本研究中HBcAb陽性的GBS患者需進行HBVDNA定量檢測才能確定是否有病毒復制，但本研究屬回顧性分析，未能進行HBV DNA定量檢測且病例病例數量較少，研究結果存在一定局限性，有待進一步擴大樣本量深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突