腦型瘧疾伴急性呼吸窘迫綜合癥一例并文獻復習

韓麗 徐蕾 金躍 徐燕

腦型瘧疾是指患者感染瘧原蟲并出現中樞神經系統癥狀，若同時并發急性呼吸窘迫綜合癥不及時治療，是導致患者死亡的原因之一[1]。本文報道1例輸入性腦型瘧疾伴急性呼吸窘迫綜合癥患者，并復習相關文獻，探討其發病機制。

臨床資料

1 病史 患者中年男性，2019年7月15日下午發熱，最高體溫39 ℃。當地醫院予以抗病毒、抗菌素治療，體溫恢復正常。17日下午再次發熱，并于18日下午出現無明顯誘因的突發意識不清，失語，右側肢體無意識活動，影像學檢查顯示“腔隙性腦梗塞”。患者有甲肝病史，后治愈；2型糖尿病史約2年，未經系統治療；2年前有腦梗塞病史，無明顯后遺癥。患者有4個月尼日利亞居留史，于2019年4月20日發熱，注射4支奎寧癥狀好轉后于當月回國。

2 入院檢查 2019年7月19日入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏99次/分，呼吸19次/分。血壓137/75 mmHg。患者神志不清，伴四肢抽搐，寒戰，小便失禁，鞏膜稍黃染，雙肺呼吸音稍粗，彩超示肝、脾腫大。血涂片報告可見惡性瘧原蟲，瘧原蟲快速診斷試紙（rapidly diagnostic test, RDT）陽性。血常規檢查：紅細胞數2.83×1012/L，血紅蛋白77 g/L，血小板數12×109/L。空腹血糖15.6 mmol/L，總膽紅素125 mmol/L，直接膽紅素40.6 mmol/L，間接膽紅素84.4 mmol/L。腎功能正常。降鈣素原含量為36.44 ng/mL。尿常規正常。血氣分析：pH 7.267，PCO236.6 mmHg，PO2127 mmHg，乳酸6.8 mmol/L。頭部CT+MRI提示“腔隙性腦梗塞”，胸部CT無異常。

3 診療經過 患者于2019年7月19日因體溫升高4天，意識不清4 h余就診入院。經檢查，患者外周血涂片可見惡性瘧原蟲，RDT陽性，于24 h內上報本院感染管理科及本市疾病預防控制中心。我院診斷：（1）惡性瘧疾再燃，考慮腦型；（2）2型糖尿病；（3）膿毒血癥；（4）高膽紅素血癥；（5）陳舊性腦梗。鑒別診斷：（1）溶血性尿毒綜合癥；（2）腦出血；（3）腦栓塞。7月20日本院聯合本省、市二級疾病預防控制中心專家會診，并進行疑難危重病例討論，該患者主要治療措施為：（1）給予抗瘧疾藥物治療，青篙琥脂120 mg/8 h。每日復查血涂片，轉陰后改為120 mg/24 h，連續給藥3天后停藥。累計用藥10天。行床邊連續腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT），清除炎性介質；（2）胰島素治療；（3）抗感染治療；（4）加強保肝治療，減少肝損傷；（5）血栓通和甘露醇靜脈滴注；（6）輸血治療。其余予以吸氧、保護心肌、鎮靜、促醒、抑酸護胃、預防腦水腫等。入院第6天患者雙肺聽診出現干、濕啰音，結合臨床表現，影像學及實驗室檢查診斷為急性呼吸窘迫綜合癥（早期），予以氣管插管、機械通氣等治療措施。入院10天后血涂片檢查未見瘧原蟲，次日患者因突發消化道出血，疑似腦出血，家屬要求出院終止治療。

討 論

據WHO報道，近年來瘧疾發病率雖明顯下降，但平均每年仍有2.2億人感染，其中約1%的患者在治療中進展為重癥瘧疾[2]。重癥瘧疾包括腦型、嚴重瘧疾性貧血等，病死率高。本文報道病例屬于輸入性腦型瘧疾，結合該患者2月前曾有瘧疾發作史，經治療，體溫雖恢復正常，但仍可能存在少數瘧原蟲未被殺死，在一定條件下瘧原蟲再次增殖，導致機體發病，因此本例患者考慮為瘧疾再燃。該患者治療過程中出現急性呼吸窘迫并伴有白細胞減低、中度貧血及血小板減少等癥狀，其臨床表現主要包括非特異性癥狀（發熱、畏寒、寒戰等）、神經系統癥狀（意識不清、四肢抽搐、昏迷等）、以及急性呼吸窘迫綜合癥（咳嗽、氣道梗阻）等。

惡性瘧疾感染患者中有少部分可以發展為腦型，臨床表現為癲癇發作或昏迷[3]。其發病機制主要包括：被瘧原蟲寄生的紅細胞聚集引起的微血管循環阻塞；全身炎癥反應及炎性細胞、炎癥因子的大量產生；血腦屏障內皮細胞的損傷以及腦腫脹發生等[4]。機體感染瘧原蟲后，紅細胞、內皮細胞、單核細胞和血小板在毛細血管內聚集，激活機體免疫和凝血機制。一方面，瘧原蟲激活巨噬細胞和淋巴細胞（CD8+、CD4+、NK等）聚集于微血管內，釋放炎癥因子（如腫瘤壞死因子、干擾素、淋巴毒素），參與并介導機體炎癥反應，使血管內皮細胞功能受損，微血管通透性增高[5，6]，表現為腦水腫。此外，一些粘附素，如惡性瘧原蟲紅細胞膜蛋白1（plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein，PfEMP1）的變體（domain cassettes，DC8、DC13）可誘導促凝途徑，產生腦血管微血栓，降低內皮細胞的保護作用，增高血腦屏障的通透性，導致腦水腫[7]。

瘧疾性貧血的發病機制主要包括紅細胞破壞和骨髓造血不良。前者不僅包括被寄生瘧原蟲紅細胞的破壞，還包括非寄生瘧原蟲紅細胞的加速破壞[8]。感染瘧疾后，由于紅細胞表面補體調節蛋白（complement regulatory protein，CRPs）和CD47的丟失，巨噬細胞清除未感染紅細胞的能力增強，紅細胞被大量破壞，導致貧血的發生[9]。另一方面，骨髓造血不良是由于瘧疾相關無效紅細胞的生成。瘧原蟲使γ球蛋白基因表達下調，血紅蛋白鏈表達失衡，生成無效紅細胞，最終被巨噬細胞破壞。感染瘧原蟲后，紅細胞發育各階段幾乎都可生成無效紅細胞[10]，這一機制促進了瘧疾性貧血的發生。

急性呼吸窘迫的發病機理可能包括以下方面：由于部分紅細胞及巨噬細胞破裂，細胞碎片聚集、堵塞肺部毛細血管，導致出血、局部循環受阻，從而導致氣體交換障礙、缺氧、呼吸性及代謝性酸（堿）失衡等一系列病理過程。以上機體損傷可以誘發免疫細胞釋放大量炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNFs）、白細胞介素1（IL-1）等。這些炎癥因子在發揮免疫效應的同時，也可造成更多的血管內皮細胞受損，引起機體組織器官充血、水腫、缺氧等，進而導致機體代謝失衡及器官功能障礙等[11]。

本例患者治療原則與文獻報道大致相同，包括抗瘧疾（青蒿琥脂）、抗感染、降低顱內壓、積極輸血、腦組織保護、營養神經、抑酸護胃、維持水電解質平衡、持續床邊CRRT等。值得關注的是，文獻中強調視網膜眼底鏡檢查的必要性，認為嚴重輸入性瘧疾并伴有神經系統紊亂的患者都應做眼底鏡檢查，包括視網膜白化、血管變色、出血、視乳頭水腫，棉花樣結節和視網膜滲出物等，其中視網膜白化和血管改變可能是機體感染瘧疾后所特有的變化。視乳頭水腫也可能有助于顱內高壓的診斷[12]。本例患者治療期間未做眼底鏡檢查，但期間已經予以甘露醇治療，以預防顱內高壓的發生。

本例患者感染惡性瘧疾病史較長，為腦型、急性呼吸窘迫綜合癥與中度貧血并存，雖然抗瘧疾治療有效，然而短期內并發全身多臟器損傷，較為兇險，推測與患者有基礎疾病（腦梗塞、糖尿病）及機體免疫力低下有關。

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