噻嗎洛爾外敷聯合32P敷貼治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

李宗良 馬榮欣 魏 雁 馮艷麗 左江華

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma,IH)是嬰幼兒常見良性腫瘤之一，好發于頭面部及頸部，嬰幼兒發病率為3%～10%，男女比例為1∶3[1]。根據其發病部位的深度差異可分為淺表型、深層型和混合型三種類型。嬰幼兒血管瘤有典型的生長特征：即增殖和消退，部分患者可能會出現潰瘍、出血，甚至危及生命等。因此需要積極干預[2]。目前，用于治療嬰幼兒血管瘤的方法較多，包括藥物、激光、β射線、手術等，各種治療方法效果不一，并且存在著不同的副作用及并發癥。目前，關于嬰幼兒血管瘤的最佳治療方案仍存在爭議。2010年，Guo等[3]首次將噻嗎洛爾外用治療嬰幼兒血管瘤，并取得了很好的效果，β受體阻滯藥外用治療嬰幼兒血管瘤的方法逐漸進入人們的視野。近些年，關于噻嗎洛爾單獨外用以及聯合其它方法用于治療嬰幼兒血管瘤的研究也逐漸增多，但噻嗎洛爾仍屬于標簽外使用藥物[4]。本文通過研究噻嗎洛爾外敷聯合32P敷貼治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效，旨在為臨床治療提供一種新的聯合治療方案。

材料與方法

一、臨床資料

選取2019年1月至2019年3月由河北省邢臺市人民醫院核醫學科診治的120例嬰幼兒血管瘤患者作為研究對象。納入標準： ①參考中華醫學會整形外科分會血管瘤和脈管畸形學組制定的《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南(2016版)》[5]，納入對象為淺表型嬰幼兒血管瘤或局灶性淺表型嬰幼兒血管瘤，并經病史、CT 或B超檢查、臨床表現等確診； ②單發的皮膚血管瘤； ③肝腎功能、血常規、空腹血糖、甲狀腺激素等無明顯異常； ④入組前未接受過其他治療； ⑤患者家長簽署知情同意書； 排除標準： ①β-腎上腺受體阻滯劑過敏者或有相關禁忌證者； ②合并急性上呼吸道感染、腹瀉、糖尿病、嚴重心肺肝腎功能異常者； ③多發的皮膚血管瘤患者； ④患者家長不愿配合此次研究； ⑤接受過其他治療方法的嬰幼兒血管瘤患者。本研究通過醫院倫理委員會批準。

按照隨機數字表法分成兩組,每組60例。觀察組：男22例，女38例，男∶女為1∶1.73；平均年齡(5.27±4.31)個月；血管瘤面積(3.26±5.14)cm2；包括頭頸部13例，軀干28例，四肢19例。對照組：男23例，女37例，男∶女為1∶1.61；平均年齡(5.12±4.26)個月；血管瘤面積(3.02±4.86)cm2；包括頭頸部14例，軀干26例，四肢20例。

二、治療方法

對照組全程采用32P敷貼進行治療，放射性32P溶液由北京原子高科股份有限公司提供。將32P溶液配制成20 cm×20 cm的公用敷貼器，然后根據患者血管瘤的形狀和大小剪裁成個人專用敷貼器。治療劑量為1.2 Gy/(cm2·d)，根據治療劑量及32P衰變系數計算每天的敷貼時間，7 d為一個療程。2個月后觀察治療效果，根據血管瘤恢復情況決定是否進行第二個療程的治療，最多給予3個療程的治療。

觀察組采用聯合治療方案，第一個療程同對照組一樣采用32P敷貼進行治療，2個月后則單獨采用廣東宏盈科技有限公司生產的0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液外用治療。將棉布剪成血管瘤大小，用噻嗎洛爾浸濕，以不滴水為宜，然后敷于血管瘤處，外面用保鮮膜進行密封，以防止液體揮發，每次敷貼時間為30 min，每天敷貼3次，間隔時間>6 h。家長嚴格按照醫師的指導用藥，用藥后密切觀察患者呼吸、心率、腹瀉及皮膚顏色變化，如出現皮膚過敏等不良反應，立即停止用藥，可隨時聯系主治醫師，主治醫師全程進行跟蹤觀察。臨床效果達到療效評價Ⅳ級為停藥標準，但最多給予患者4個月的馬來酸噻嗎洛爾外敷治療。

三、療效評價

采用Achauer等[6]提出的四級分類標準進行療效判斷，Ⅰ級：瘤體無明顯變化(瘤體縮小≤25%)；Ⅱ級：瘤體變小，顏色變淺(瘤體縮小26%～50%)；Ⅲ級：瘤體明顯變小，顏色明顯變淺(瘤體縮小51%～75%)；Ⅳ級：瘤體大部分消失(瘤體縮小>75%)。有效率以Ⅱ級及以上計算，Ⅳ級為臨床治愈。

四、統計學方法

結 果

一、一般資料

兩組患者的年齡、性別、血管瘤面積和部位差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

二、治療效果

1. 兩組治療效果的比較：觀察組治愈26例，總有效率為93.33%(56/60)；對照組治愈29例，總有效率為96.67%(58/60)，兩組總有效率比較，差異無統計學意義(χ2=0.702，P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general profiles between two groups 分組例數年齡[月,(x±s)]性別[n(%)]男女血管瘤面積[cm2,(x±s)]血管瘤部位[n(%)]頭頸軀干四肢觀察組605.27±4.3122(36.67)38(63.33)3.26±5.1413(21.67)28(46.67)19(31.67)對照組605.12±4.2623(38.33)37(61.67)3.02±4.8614(23.33)26(43.33)20(33.33)t/χ2值-0.1920.0360.2630.137P值-0.8480.8500.7930.935

表2 兩組治療效果的比較Table 2 Comparison of therapeutic efficacies between two groups分組例數Ⅰ級(n)Ⅱ級(n)Ⅲ級(n)Ⅳ級(n)總有效率(%)觀察組60412182693.33對照組60210192996.67

2. 兩組不同時期治愈率的比較：治療后第4個月，觀察組治愈率為26.67%，低于對照組的45.00%，差異有統計學意義(χ2=4.385，P=0.036)；治療后第6個月，兩組治愈率無差異(χ2=0.302，P=0.583)，見表3。

表3 兩組不同時期治愈率的比較[n(%)]Table 3 Comparison of curative rate with treatment time between two groups[n(%)]分組例數治療第4個月治療第6個月觀察組6016(26.67)26(43.33)對照組6027(45.00)29(48.33)χ2值-4.3850.302P值-0.0360.583

3. 治療后的副作用：觀察組副作用發生率為16.67%，其中色素脫失和沉著8例，腹瀉和濕疹各1例，腹瀉和濕疹患者癥狀表現輕微，并未中斷治療。對照組副作用發生率為45.00%，高于觀察組(P<0.01)，其中色素脫失和沉著23例、放射性皮炎2例。對照組的色素脫失和沉著發生率高于觀察組(P<0.05)，見表4和圖1。

表4 兩組治療后副作用發生率的比較Table 4 Comparison of side effects after treatment between two groups 分組例數色素脫失和沉著(n)放射性皮炎(n)腹瀉(n)濕疹(n)發生率(%)觀察組60801116.67對照組602320045.00P值-0.0030.4961.0001.0000.005 注 采用Fisher精確檢驗統計分析。

圖1 治療前后照片對比 A:患者左腹部皮膚血管瘤，全程采用32P敷貼治療，瘤體消失，中間明顯色素脫失，外周色素沉著； B：患者左下頜處皮膚血管瘤，采用噻嗎洛爾外敷聯合32P敷貼治療方案，瘤體消失，未見明顯的色素脫失和色素沉著

討 論

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒常見的良性腫瘤，以血管內皮細胞異常增生為主要特征，具體的發病機制目前尚不明確。研究顯示，血管內皮生長因子A(vascular endothlial grouth factor A,VEGF-A)在血管瘤的發生上具有重要作用，VEGF-A水平增高，導致血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)激活增多，促使血管內皮細胞大量增生[7]。Hunjan等[8]研究發現，缺氧可促進VEGF的分泌，從而誘發血管瘤的發生。雌激素在血管瘤的發生中也起到一定作用，缺氧和雌激素的協同作用能夠促進血管內皮細胞的增生，這也可能是女性血管瘤患者高于男性的原因[9]。

32P敷貼治療嬰幼兒血管瘤臨床應用成熟，也是目前治療嬰幼兒血管瘤常用的方法之一。其治療原理是通過β射線在局部產生的電離作用使病變組織發生形態及功能變化，血管內皮細胞腫脹，發生炎性改變、萎縮，從而達到治療目的。32P敷貼治療嬰幼兒血管瘤具有安全、簡便、無痛、顯效快、治愈率高的特點。缺點是存在潛在的放射性危害，副作用較為明顯，包括干性皮炎、濕性皮炎、色素脫失以及色素沉著等。

本研究顯示，聯合治療組和32P敷貼治療組總有效率無差異。對比兩組治愈率隨治療時間的變化發現，治療后第4個月，32P敷貼組的臨床治愈率高于聯合治療組。而在治療的第6個月，兩組臨床治愈率無明顯差異，這也表明β射線對皮膚血管瘤起效快而外用噻嗎洛爾起效較慢。有研究顯示，瘤體較厚的患者單獨采用噻嗎洛爾外用治療，治療一段時間后瘤體不會再繼續縮小，只是瘤體變軟，顏色變淡，而瘤體較薄的患者則不會出現這種現象[16]。這可能與血管瘤增生的纖維組織有關，噻嗎洛爾雖然對血管瘤治療有效，但是卻不能使增生的纖維組織消退。

本研究發現對照組副作用發生率高達45%，尤其以色素脫失和沉著最為明顯。而觀察組副作用發生率則顯著降低，為16.67%。32P敷貼雖然療效顯著，但副作用同樣較為突出，并且隨著治療次數的增多，色素脫失和色素沉著的發生率也隨之增高。隨著患者對整體治療效果的要求越來越高，在關注提高臨床治愈率的同時，所產生的副作用也不容忽視。32P所導致的色素脫失及色素沉著可能是永久性的，嚴重影響患者皮膚外觀。Wu等[17]采用0.5%的馬來酸噻嗎洛爾水凝膠治療嬰幼兒血管瘤，未發生上述不良反應。朱鴻劍等[18]采用90Sr-90Y敷貼聯合噻嗎洛爾局部外涂治療嬰幼兒淺表血管瘤，報道了5例發生皮膚淺褐色沉著的患者，通過局部外用維生素E，1個月內顏色恢復正常，未見色素脫失的報道。本研究第1個療程采用32P敷貼，迅速控制血管瘤生長并使瘤體變薄，之后改用噻嗎洛爾外敷的治療方案，在保證治療效果的同時，大大降低了色素脫失及沉著等副作用的發生率。

綜上所述，噻嗎洛爾外敷聯合32P敷貼治療嬰幼兒血管瘤取得了良好的治療效果，有效地降低了副作用發生率。治療后的遠期療效、色素脫失及色素沉著恢復情況仍需要進一步跟蹤觀察。