112例新型冠狀病毒肺炎患者肝腎功能和心肌酶學變化分析

王聯發，陳晨，王艷，唐郡，張駿飛，黃猛珣，劉波

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus 2019，COVID-19)是一種新的傳染性疾病，其傳染性強，病情較重且進展快，已引起全球大爆發。2020年2月11日，國際病毒分類委員會冠狀病毒研究小組將引發此次疫情的病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)[1]。目前，已有的臨床資料顯示COVID-19主要累及呼吸系統，亦可損傷其他重要臟器。武漢康泰醫院作為政府指定的收治醫院，收治了臨床資料比較完整的112例COVID-19患者，我們作為支援醫療隊，診治了這批患者。本文對他們的臨床資料進行了回顧性分析，以了解肝腎功能和心肌酶學變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2020年2月11日～3月30日武漢泰康同濟醫院感染8科收治的COVID-19肺炎患者112例，男68例，女44例；年齡為17～92(46.3±19.8)歲。均符合國家中醫藥管理局辦公室【國衛辦醫函(2020)184號】關于印發新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)的診斷標準[2]，所有患者咽拭子SARS-CoV-2 核酸檢測陽性。按病情將112例確診患者分為3個組，輕型或普通型：臨床癥狀輕微，具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現；重型為符合下列任何一條：①出現氣促，RR>30次/分；②靜息狀態下，指氧飽和度<93%；③動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)<300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，在高海拔(海拔超過1000米)的地區，根據以下公式對PaO2/FiO2進行校正：PaO2/FiO2×[大氣壓(mmHg)/760]，肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展>50%者按重型管理；危重型為符合以下情況之一者：①出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現休克；③合并其他器官功能衰竭，需ICU監護治療。在本組COVID-19患者中，輕型和普通型為68 例(60.7%)，重型為22 例(19.6%)，危重型為22 例(19.6%)。

1.2 觀察指標 使用全自動生化分析儀測定血生化指標，其中心肌酶學包括肌鈣蛋白T(cTnT)、肌紅蛋白(Myo)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)。

1.3 統計學處理 應用SPSS 25.0軟件進行統計學處理。對非正態分布的計量資料以M(P25，P75)表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗，計數資料以百分率(%)表示，采用x2檢驗，采用ROCKIT V9B beta統計學軟件進行ROC曲線分析，比較ROC曲線下面積(AUC)差異有無統計學意義。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 各組肝腎功能和心肌酶指標變化的比較 各組腎功能指標差異無統計學意義(P>0.05)，普通型和重型患者肝功能大致在正常范圍，組間差異無統計學意義(P>0.05)，危重型患者血清GGT、ALT和AST水平顯著高于普通型(P<0.05)，危重型患者血清CK-MB、CTnT和MyO顯著高于普通型(P<0.05，表1)。

表1 各組肝腎功能和心肌酶[M(P25，P75)]比較

2.2 各組心肌酶和肝功能指標異常率比較 見表2。

表2 各組心肌酶和肝功能指標異常率(%)比較

2.3 心肌酶學正常與升高組預后比較 見表3。

2.4 血清心肌酶水平對預后判斷的ROC曲線分析 經ROC曲線分析，血清cTnT、Myo和CK-MB判斷新型冠狀病毒肺炎患者不良預后的效能見表4和圖1。

表3 心肌酶學升高與正常組預后(%)比較

表4 血清心肌酶判斷新型冠狀病毒肺炎患者不良預后的效能分析

圖1 血清心肌酶判斷新型冠狀病毒肺炎患者不良預后的效能

3 討論

COVID-19是近期出現的一種新的以肺部急性炎癥和損傷為突出表現的呼吸道傳染病，部分患者可出現急性呼吸窘迫綜合征和各重要臟器損傷等重癥表現。該病傳染性極強，目前發現此病的時間較短，人類對其尚未完全認識，多項已有的臨床觀察結果顯示部分COVID-19患者出現不同程度的肝功能和心肌酶學損傷。本研究通過分組回顧性觀察了112例COVID-19患者肝腎功能和心肌酶學情況，發現各組腎功能變化差異不明顯，血清ALT、AST和心肌酶學在危重癥患者明顯升高，與輕型/普通型或重型患者比較差異有統計學意義(P<0.05)。

鐘南山等收集了1099例確診的臨床病例，其中22.2%患者出現ALT升高，21.3%出現AST升高，且這些病例中重癥和危重癥患者發生肝功能損傷的概率比輕癥患者更加普遍[3]。武漢地區報道COVID-19患者中近半數有不同程度的肝功能不全，可能與武漢病例中重型相對比例較高有關[4]。

對COVID-19患者進行尸體解剖提示，肝臟體積增大，呈暗紅色。肝細胞變性、灶性壞死伴中性粒細胞浸潤，肝血竇充血，匯管區見淋巴細胞和單核細胞浸潤，微血栓形成[2]。在重癥監護病房(ICU)治療的COVID-19患者中，白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平明顯升高，而外周血淋巴細胞計數明顯減少，這一表現被稱為細胞因子風暴綜合征(CSS)，即細胞因子的過度釋放是由感染性疾病或者非感染性疾病引起的人體炎癥因子的過度激活，各種促炎細胞因子可導致肝臟功能損傷，其臨床表現包括肝臟腫大以及血清轉氨酶和膽紅素升高，嚴重者甚至出現血氨升高和肝性腦病，危重型患者更易出現細胞因子風暴綜合征[3-7]。COVID-19感染屬于免疫損傷發病機理，是過激的免疫反應制造的大量自由基引起的肝臟損傷[7]。同時，SARS-CoV-2在機體內通過攻擊淋巴細胞并導致其數量減少，引起免疫功能降低，容易繼發感染，重癥患者容易患重癥肺炎甚至多器官功能障礙[8]。研究發現[9]膽管細胞特異性高表達新冠病毒受體血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)，其表達水平與Ⅱ型肺泡細胞相當，而后者是新冠病毒損傷肺的靶向細胞。重癥肺炎伴隨的低血氧、低血壓狀態、腸道菌群紊亂、相關內毒素血癥、高氨血癥、細菌移位及其相關的膿毒血癥等更有可能與血清轉氨酶和心肌酶增高有關。相關文獻中也提出長期缺氧或者多種因素共存會導致COVID-19患者肝功能損害[9]。

COVID-19危重型患者往往合并多器官功能損傷[10，11]。心臟是最常受累的器官之一，可伴有心功能不全和心肌標志物明顯升高。已證實COVID-19患者心肌組織存在SARS-CoV-2病毒，并出現明顯的心肌細胞損傷[12]。心肌受損是治療中一個必須重視的問題，應力爭早發現、早治療。COVID-19患者的尸檢結果表明，心肌間質中有少量的單個核細胞浸潤，但無其他心肌實質損害，心臟組織中未見明顯的組織學變化[13]。在本回顧性研究中發現危重型患者心肌酶學異常百分比最高，表明心肌受損率最高，重型患者的心肌受損率次之。通過臨床資料觀察，考慮導致心肌酶學異常可能有如下幾個方面的因素：1)病毒本身引起的心肌損害。研究表明，SARS-CoV-2通過病毒表面的刺突蛋白與靶細胞的ACE2受體結合[14]，導致心臟損傷；2)重型和危重型患者存在呼吸功能障礙，缺氧和缺氧-再灌注過程中產生的氧自由基也會加重心肌損傷；3)電解質和酸堿平衡紊亂和各種毒性物質也可以對心肌產生抑制作用，導致心肌損害；4)嚴重的食欲減退、高分解狀態和高熱導致的持續心動過速可使心肌過于疲勞引起心肌酶學增高；5)患者的特殊心理狀態，如極度恐懼、抑郁、焦慮等引起神經-內分泌系統失常，導致心肌損害；6)一些抗病毒藥物也可能損害心肌引起心肌酶學異常。目前，臨床上對心肌損傷的判斷主要依靠心肌損傷標志物，包括cTnT、MyO和CK-MB的聯合檢測[15]，其中cTnT是肌肉收縮調節蛋白，體內的cTnT多以復合物的方式存在，心肌細胞胞質內含有6%～8%游離cTnT。在心肌損傷時，cTnT被釋放入血，導致血清cTnT水平升高[16]。新出現的心肌肌鈣蛋白升高意味著急性心肌損傷，持續升高則表示損傷可能為慢性的[17]，對心肌損傷診斷的特異性和敏感性均較高。Myo集中存在于機體的心肌和骨骼肌細胞，對機體細胞的氧化作用有顯著的影響。由于Myo的分子質量相對較小，一旦心肌細胞出現局部損傷時，Myo可以迅速地進入人體血液。相關研究顯示，Myo是最先進入人體血液的心肌損傷標志物。CK-MB主要存在于心肌，極少部分存在于骨骼肌，是目前心肌損傷診斷中使用最為廣泛的一種生化標記物,其不僅可以對心肌損傷的范圍進行判斷，而且可以對治療的效果進行評估，是臨床上廣泛應用于診斷心肌損傷的標志物。根據ROC曲線分析結果可以發現，應用血清cTnT、Myo和CK-MB水平判斷患者病情的是比較可靠的指標，多種檢測指標的聯合應用可以最大程度地彌補單一指標的局限性，對有效診斷心肌損害有顯著的作用。對于危重癥患者，尤其是心肌酶學異常的患者，除了常規的治療之外，應加強保護心臟和營養心肌的治療，以改善預后。