不同入路溶栓治療對混合型DVT患者細胞黏附分子的影響分析 *

霍艷兵，彭 琪，彭星華，趙忠良

(河北省邯鄲市第一醫院血管外科 056002)

深靜脈血栓形成(DVT)是一種血管阻塞、靜脈回流障礙性疾病，多見于下肢，人群年發病率0.1%～1.0%，且逐年升高。目前認為[1]，下肢DVT多與左髂靜脈壓迫綜合征有關，包括周圍型、中央型、混合型。急性混合型下肢DVT的臨床治療主要以清除血栓、預防血栓蔓延與肺栓塞、深靜脈血栓形成后綜合征(postthrombotic syndrome，PTS)等為主。經導管接觸溶栓(catheter-directed thrombolysis，CDT)是應用溶栓導管置入血栓內，并經溶栓導管注射尿激酶使血栓溶解，可避免藥物流失，局部血藥濃度相對更高，且溶栓面積較大，其與抗凝治療聯合已成為急性DVT的首選治療方案[2]。CDT的溶栓效果受不同入路方式的影響[3]，目前以經健側股靜脈穿刺、切開或經皮小隱靜脈穿刺等較常見，經皮穿刺脛前或脛后靜脈的報道較少。但有研究報道，經皮穿刺脛前或脛后靜脈導管溶栓治療下肢DVT可最大程度減少瓣膜損傷[4]。血小板內皮細胞黏附分子-1(Pecam-1)、血管細胞黏附分子-1(Vcam-1)與DVT發生存在密切關聯，Pecam-1、Vcam-1表達程度越高，DVT風險越大。但血清Pecam-1與Vcam-1表達與溶栓效果的影響研究卻鮮有研究。本研究以165例混合型DVT患者為例，探討不同入路溶栓治療對血清Pecam-1與Vcam-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年1月至2018年2月收治的165例下肢混合型DVT患者為研究對象。參考《下肢深靜脈血栓形成介入治療規范的專家共識(第2版)》并結合患者個體化體征情況選擇入路方式，其中56例經健側股靜脈穿刺置管(A組)，59例經患側小隱靜脈穿刺置管(B組)，50例患側經皮穿刺脛前或脛后靜脈置管(C組)。納入標準：(1)經下肢深靜脈造影明確為下肢混合型DVT；(2)年齡18～75歲；(3)病程在2周內；(4)無抗凝溶栓與介入手術禁忌證(包括活動性出血灶、2個月內有腦血管病史、3個月內有顱腦手術或創傷史)；(5)單側發病。排除標準：(1)術前有大小便或皮膚黏膜出血、肺動脈栓塞；(2)未能完成整個手術；(3)中途要求溶栓手術；(4)嚴重肝腎功能異常。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經本院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方案

常規治療：臥床，抬高患肢，預防下肢深靜脈血栓脫落，保持大便通暢。完善術前胸部X線片、心電圖、生化檢查。入院后予以抗凝治療：按體重每12小時皮下注射低分子肝素(100 U/kg)。CDT：下腔靜脈濾器置入，仰臥位，局部浸潤麻醉，健側穿刺股靜脈，置入6F鞘與5F豬尾導管造影后，選擇濾器。輸送濾器并釋放，造影確認后置管。A組經健側股靜脈穿刺置管：濾器釋放后經健側股靜脈引導導管“翻山”，超選進入股淺靜脈，通過后超選進入腘靜脈；置入合適長度的溶栓導管并固定。B組經患側小隱靜脈穿刺置管：局部浸潤麻醉，于小腿后方縱行切開長度約2 cm的皮膚，分離小隱靜脈并穿刺，通過堵塞血管后超選進入下腔靜脈，置入溶栓導管并固定。C組患側經皮穿刺脛前或脛后靜脈置管：穿刺足背靜脈，注入20 mL造影劑，并穿刺脛前或脛后靜脈，置入導絲與6F血管鞘，余下步驟同B組。經溶栓導管24 h持續泵入尿激酶(將30萬U尿激酶加入60 mL生理鹽水中稀釋后12 h持續泵入，每天2次，尿激酶總用量60萬U)，經導鞘泵入肝素鈉(0.625萬U)。間隔4～6 h復查凝血功能，預防出血事件。溶栓治療中監測凝血酶時間、凝血酶原時間、血漿纖維蛋白原，以調整溶栓劑量。經血管造影確認血栓溶解情況。終止溶栓標準：血栓基本溶解；出現感染、出血等并發癥；患者無法耐受；溶栓大于10 d。

1.2.2觀察指標

(1)圍術期指標：記錄3組手術時間、溶栓導管留置時間、尿激酶用量。(2)血栓清除評分：完成治療后進行下肢彩色多普勒超聲，參照方少兵等[5]提出的血栓清除率判定標準。(3)患肢腫脹程度：記錄3組患者手術前后患側與健側的小腿(髕骨上20 cm與髕骨下15 cm)周徑差值，消腫率=(手術前后患健側周徑差值)/術前患健側周徑差值×100%。(4)隨訪PTS發生情況：3組術后均隨訪2年，比較隨訪期間PTS發生率及嚴重程度。PTS評分參照Villalta評分[6]評估：包括下肢癥狀與體征，每項癥狀0～3分，總分0～4分為正常,5～9分為輕度,10～14分為中度,≥15分或出現持續性靜脈潰瘍為重度。(5)實驗室檢測：分別于入院時、治療后1周采集5 mL外周靜脈血，置于抗凝試管中，3 000 r/min離心15 min，采用酶聯免疫吸附法測定血清Pecam-1、Vcam-1水平。Pecam-1檢測試劑盒購自美國BD公司，Vcam-1檢測試劑盒購自上海美旋公司。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 各組圍術期指標比較

C組手術時間短于A、B組，A組短于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。B組與C組的溶栓導管留置時間與尿激酶用量均低于A組(P<0.05)，B、C組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 各組圍術期指標比較

2.2 各組溶栓效果與PTS情況比較

B、C組血栓清除評分、患肢消腫率高于A組，PTS發生率與PTS評分低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；B、C組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3 各組血清Pecam-1、Vcam-1水平比較

3組入院時血清Pecam-1、Vcam-1水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后3組患者血清Pecam-1、Vcam-1水平均較入院時降低(P<0.05)，B、C組低于A組(P<0.05)，B、C組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.4 血清指標與PTS評分的相關性

各組患者血清Pecam-1、Vcam-1水平均與PTS評分呈正相關(P<0.05)，血清Pecam-1、Vcam-1水平越高，PTS評分越高，見表5。

表3 各組溶栓效果與PTS情況比較

表4 各組血清細胞黏附分子表達情況比較

表5 各組PTS評分與血清指標的相關性分析

3 討 論

抗凝治療可有效減少DVT患者的血栓蔓延并預防肺栓塞，但無法減少下肢PTS的發生。目前的報道中[7]，下肢DVT采取單純藥物抗凝的PTS發生率為20%～50%，其中15%出現潰瘍形成，40%出現靜脈跛行。有學者認為[8]，CDT在降低PTS風險方面的價值高于單純抗凝治療。2011年美國心臟協會提出，生存期至少1年的DVT患者，可將CDT或藥物-機械聯合血栓清除術作為一線治療方案，目前國內相關指南也推薦CDT作為急性下肢DVT治療的首選方案[9]。

本研究將不同入路的CDT治療進行對比，發現B組與C組的血栓清除評分、患肢消腫率高于A組，PTS發生率和PTS評分低于A組，溶栓效果明顯優于A組。加之C組手術時間短于B組，說明C組的入路方式治療下肢DVT是最優方案。有研究指出，A組方案的穿刺難度小，但屬于逆行置管，深靜脈瓣膜損傷較大，且需“翻山”進入患側深靜脈，故手術時間長[10]。另外，治療過程中需結合溶栓情況更換溶栓導管長度，住院費用增加；且患者需長時間臥床避免血管鞘及導管折疊，造成護理不便。也有學者認為[11]，導絲通過股靜脈時易受瓣膜阻礙，置管難度大，PTS風險也因此升高，這是A組隨訪2年的PTS發生率明顯高于B、C組的主要原因。B組入路方案是順行置管，靜脈瓣膜損傷輕，導絲導管通過順利，故PTS發生率僅11.86%，明顯低于A組。另外，B組入路方案可通過向外調整溶栓導管位置的方式調整溶栓導管長度，溶栓過程中無須更換導管。且穿刺點壓迫方便，利于患者調整舒適體位。但該入路方式穿刺難度大，多需皮膚切開解剖小隱靜脈，且小隱靜脈解剖變異多，匯入深靜脈部位多，導絲經小隱靜脈超選進入腘靜脈的時間較長，故該組的手術時間較A組也延長[12]。小腿深靜脈有脛前、脛后、腓靜脈，其中脛前及脛后靜脈位置較為表淺，解剖位置相對恒定。透視造影時脛前后靜脈顯影清晰，穿刺方便，且屬于順行置管，無須過多超選，這是C組的手術時間明顯短于A、B組的主要原因。因此結合溶栓效果、PTS發生率及手術時間3個方面來看，經皮穿刺脛前或脛后靜脈置管是最優入路。

Pecam-1與Vcam-1是與DVT有關的兩種細胞黏附分子，前者可抑制血小板聚集、調節細胞遷移，參與動靜脈血栓、動脈硬化等過程的信號轉導；后者屬細胞免疫球蛋白家族，主要參與炎癥細胞的附壁與游出[13]。左髂靜脈壓迫會造成血管內血流速度減慢，增加單核細胞、中性粒細胞等與血管壁的作用時間，使其逐漸黏附于血管內皮，激活凝血因子、組織因子等，最終誘發血栓形成。而血栓的形成會使Pecam-1與Vcam-1介導的炎癥細胞黏附于血管內皮，使血小板聚集于損傷部位修復內膜，血小板的過度聚集易造成繼發性血栓。故血小板是血栓形成過程中的關鍵物質，其聚集與黏附作用受到眾多細胞黏附分子的調控，以Pecam-1、Vcam-1的作用最為明顯。有學者認為[14]，血栓在深靜脈管壁的黏附作用是影響下肢DVT溶栓效果的因素之一，因此血清Pecam-1、Vcam-1水平可能是溶栓效果的影響指標。本研究中，各組患者治療后的血清Pecam-1、Vcam-1水平均較治療前降低，B、C組低于A組，提示B、C組溶栓路徑更有利于血清Pecam-1、Vcam-1水平下調，這一結果考慮與不同路徑溶栓的溶栓效果不同，抑制了細胞黏附分子表達，減輕了其與血管壁的黏附作用有關。

進一步相關性分析發現，患者血清Pecam-1、Vcam-1水平均與PTS評分呈正相關，血清Pecam-1、Vcam-1水平越高，PTS評分越高。Pecam-1分散于血管細胞上，受到刺激后可快速集中，而溶栓治療在一定程度上可產生刺激，促進Pecam-1與酪氨酸磷酸化的結合傳導反饋性抑制信號，發揮促進血小板聚集的作用[15]。故Pecam-1水平越高，CDT的刺激反饋性抑制信號就越強，進一步強化血小板的聚集，增加PTS風險。Vcam-1在血管內皮、上皮細胞中均有表達，血栓形成過程中炎癥細胞黏附于血管內皮細胞，而Vcam-1的黏附作用可加強炎癥細胞與血管內皮細胞的相互黏附作用，使炎癥細胞向內膜下滲出[16]。因此有效降低血清Pecam-1、Vcam-1水平有利于降低術后PTS發生風險。

綜上所述，經皮穿刺脛前或脛后靜脈置管是CDT治療下肢DVT的最佳入路，可有效降低血清Pecam-1、Vcam-1水平，減少尿激酶用量，縮短溶栓導管留置時間和手術時間，溶栓效果佳，PTS發生率低。