用白蛋白結合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇對HER2陰性晚期胃癌患者進行二線化療的效果對比

繆曉東，徐 燃，曹海峰，叢龍飛

（如東縣人民醫院腫瘤科，江蘇 南通 226400）

胃癌的特點是“一高三低”，即發病率高、死亡率高及早期診斷率低。胃癌患者手術的根治率及五年的生存率均較低。多數早期胃癌患者無癥狀或僅有輕微的癥狀。我國早期胃癌患者病情的檢出率不足10%。約有80%胃癌患者的病情被確診時已處于晚期。化療是臨床上為晚期胃癌患者延長生存期的重要手段。目前，臨床上對晚期胃癌患者常使用溶劑型紫杉醇進行二線治療。但治療后患者可發生過敏反應、胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應。因此，臨床上為胃癌患者使用溶劑型紫杉醇進行治療前需對此藥進行預處理。但患者使用經處理的溶劑型紫杉醇進行治療后其仍有發生不良反應的風險。隨著腫瘤免疫治療時代的到來，白蛋白結合型紫杉醇似乎成為了替代溶劑型紫杉醇的最佳選擇。在本次研究中，筆者主要比較用白蛋白結合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇對HER2 陰性晚期胃癌患者進行二線化療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象是如東縣人民醫院收治的40 例HER-2陰性晚期胃癌患者。本次研究對象的納入標準為：1）其病情經病理學檢查被確診為晚期胃腺癌。2）其ECOG 評分標準的評分為0 ～2 分。3）其預計生存期＞3 個月。4）使用含氟尿嘧啶類藥物進行一線治療后其病情進展。5）符合實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.1）中規定的至少有一條可精確測量的病灶。6）其白細胞計數≥4×109/L，其血紅蛋白的水平≥100 g/L，其血小板的計數≥100×109/L。7）其腎功能正常。8）其谷丙轉氨酶（ALT）的水平及天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）的水平＜正常上限的2.5 倍。9）其心功能基本正常（左心室射血分數＞50%）。10）其本人及其家屬對本次研究知情，并簽署了知情同意書。將這些研究對象隨機平均分為A 組和B 組。A 組患者的年齡為40 ～72 歲，平均年齡為（56.4±1.9）歲；其平均體力評分為（0.85±0.18）分；其平均心功能射血分數為（60±1.2）%。B 組患者的年齡為42 ～70 歲，平均年齡為（53.8±1.7）歲；其平均體力評分為（0.80±0.16）分；其平均心功能射血分數為（58.9±1.1）%。兩組患者的一般資料相比，P＞0.05，具有可比性。

1.2 治療方法

為A 組患者使用白蛋白結合型紫杉醇進行化療。白蛋白結合型紫杉醇的用法為：用125 mg/m2的白蛋白結合型紫杉醇對患者進行靜脈注射，在治療的第1 d 及第8 d 給藥，治療的時間為30 min，每三周為一個治療周期。為B 組患者使用溶劑型紫杉醇進行化療。在用藥前的6 ～12 h，讓患者口服20 mg的地塞米松。在用藥前的30 min，用25 mg 的異丙嗪及0.3 g的西咪替丁對患者進行靜脈注射。溶劑型紫杉醇的用法為：用150 mg/m2的溶劑型紫杉醇對患者進行靜脈注射，在治療的第1 d 給藥，治療的時間為3 h，每三周為一個治療周期。兩組患者接受治療至其疾病進展或出現不能耐受的不良反應為止。

1.3 觀察指標及臨床療效的判定標準

治療2 個治療周期后，對兩組患者進行CT 檢查測量其目標病灶的最大直徑，并記錄其近期療效、不良反應的發生情況及PFS。根據常見不良反應事件評價標準（CTCAE）5.0版本，將患者發生的不良反應（骨髓抑制、發熱性中性粒細胞減少，惡心、嘔吐、過敏反應、外周神經毒性反應、口腔粘膜炎）分為Ⅰ～Ⅴ級。根據RECIST 1.1 標準，將患者的臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進展(PD)及疾病穩定(SD)。CR：經治療，患者的全部目標病灶均完全消失，其目標結節縮小至正常大小(結節的最短軸＜10 mm)；PR：經治療，患者的全部目標病灶的直徑總和較基線值下降≥30%；PD:以整個研究過程中測量的全部靶病灶直徑總和的最小值作為參照值(若基線測量值最小以基線值為參照值)。經治療，患者的全部目標病灶的直徑總和較參照值增加≥20%且增加至少 5 mm(出現一個或多個新病灶也視為疾病進展)；SD：經治療，患者的全部目標病灶的直徑總和下降的程度未達到PR 的標準且增加的程度也未達到PD 的標準。ORR=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%。DCR=（CR例數+PR 例數+SD 例數）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

對本次研究中的數據均采用SPSS 20.0 統計軟件進行處理，計量資料用均數± 標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效

兩組患者的ORR、DCR 及PFS 相比，P＞0.05。詳見表1。

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 治療后兩組患者不良反應的發生情況

治療后，兩組患者骨髓抑制的發生率、發熱性中性粒細胞減少的發生率、惡心的發生率、嘔吐的發生率、過敏的發生率、神經毒性反應的發生率及口腔黏膜炎的發生率相比，P＞0.05。詳見表2。

表2 治療后兩組患者不良反應的發生情況[%( 例)]

3 討論

目前，臨床上對晚期胃癌患者常進行化療[1]。國際多中心開展的Ⅲ期隨機臨床研究的結果證實，采用DCF（多西紫杉醇+氟尿嘧啶+順鉑）方案對晚期胃癌患者進行化療，可使其生存的時間延長。紫杉醇與多西紫杉醇的結構及作用均類似。用紫杉醇對晚期胃癌患者進行化療后，其發生的不良反應中除了過敏反應無法被控制外，其他的不良反應均可被控制。因此，用紫杉醇治療晚期胃癌具有可行性。紫杉醇是一種新型的抗微管類藥物。此藥可促進微管蛋白聚合，維持微管蛋白的穩定, 同時抑制細胞的有絲分裂，進而可抑制腫瘤細胞的增殖。紫杉類藥物是一種脂溶性藥物。目前，臨床上為晚期胃癌患者使用溶劑型紫杉醇進行化療時常將聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇（1:1）制成混合液作為助溶劑[2-3]。溶劑型紫杉醇的溶媒在患者體內代謝釋放組胺，可導致其發生嚴重的過敏反應。即使在治療前，對溶劑型紫杉醇進行標準的預處理，仍有部分患者使用此藥后會發生不同程度的過敏反應。溶劑型紫杉醇具有靶向性弱、轉運速率慢、生物利用度低等缺點。白蛋白是一種內源性物質。有研究資料顯示，將白蛋白制成納米粒用作藥物載體，可降低納米粒對巨噬細胞的親和力，從而可延長藥物在體內循環的時間[4]。白蛋白結合型紫杉醇可借助實體瘤的高通透性和滯留效應（EPR）及受體介導的胞吞作用到達腫瘤微環境，并在腫瘤周圍積蓄，進而可提高自身抗腫瘤的靶向性。白蛋白結合型紫杉醇在我國僅被批準用于治療乳腺癌適應證。但在歐美及日本，白蛋白結合型紫杉醇是治療乳腺癌、非小細胞肺癌及胃癌的一線用藥。在美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南中，白蛋白結合型紫杉醇被推薦用于治療膀胱癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、宮頸癌等腫瘤。曾有日本學者開展了一項比較用白蛋白結合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇治療晚期胃癌效果的Ⅲ期臨床研究。該日本學者的研究結果顯示，與用溶劑型紫杉醇相比，用白蛋白結合型紫杉醇對晚期胃癌患者進行化療，其過敏反應的發生率更低，其中胃癌發生腹膜轉移患者的生存時間更長[5]。本次研究的結果與日本學者的研究結果具有差異性的原因可能與本次研究納入的樣本量過少有關。此外，用白蛋白結合型紫杉醇對胃癌患者進行化療的另一個優勢是使用方便，在30 min 內即可將此藥輸入患者的體內，進而可減少其接受治療期間的不適感。腫瘤免疫治療的時代已然來臨，已有多項臨床試驗的結果證實對胃癌患者進行免疫治療的有效性。無需預處理的白蛋白結合型紫杉醇必將成為接受化療及免疫治療患者的最優選擇。

本次研究的結果證實，用白蛋白結合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇對HER2 陰性晚期胃癌患者進行二線化療，其近期療效及不良反應的發生率均無明顯差異。但與用溶劑型紫杉醇相比，用白蛋白結合型紫杉醇對HER2 陰性晚期胃癌患者進行二線化療的方法更方便，其發生過敏反應的可能性更低。