促性腺激素釋放激素類似物在特發性中樞性性早熟女童中的應用

林雪霞 徐 嫻 任蘭仙

廣東省陽江市婦幼保健院兒童保健科，廣東陽江 529500

中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）主要系指因下丘腦-垂體-性腺軸功能提前成熟而導致的第二性特征提前出現，如骨骼加速成熟、內外生殖器官快速發育等[1]，對兒童正常生長發育造成極大影響。當前促性腺激素釋放激素類似物（gonadotrophinrel easing hormone analogue，GnRHa） 為治療特發性中樞性性早熟CPP（Idiopathic central precocious puber ty，ICPP）的主要藥物之一[2]，臨床應用效果肯定，可延緩骨齡進展、抑制下丘腦-垂體-性腺軸活動、抑制性激素分泌、改善成年身高等[3-4]。但關于GnRHa 對血清脂聯素（adiponectin，ADPN）影響的研究報道還較少，本研究通過對ICPP 女童接受GnRHa 治療進行評價，探討GnRHa 在ICPP 女童中的應用效果，并探討Gn RHa是否對ICPP 女童ADPN 產生影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析陽江市婦幼保健院2015年3月～2020年3月采用GnRHa 治療的350例ICPP 女童的臨床資料，年齡5～12歲，平均（8.27±2.18）歲；身高126～151 cm，平均（136.43±5.36）cm；骨齡6.5～14歲，平均（10.37±1.53）歲。納入標準：①診斷符合《性早熟診療指南（試行）》[5]中相關標準；②骨齡≥實際年齡1年；③于陽江市婦幼保健院接受GnRHa 治療；④自愿接受治療，簽署治療知情同意書，接受隨訪。排除標準：①對GnRHa 治療不耐受者；②外周性性早熟、外源性性早熟，合并器質性疾病，如顱內腫瘤、腎上腺腫瘤等；③近3個月內接受糖皮質激素治療或使用其他影響內分泌藥物；④先天性甲狀腺功能低下、營養不良、侏儒癥及其他可能影響患兒初潮年齡與生長發育性的疾病；⑤中途自動脫落。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

患兒入院后常規接受各項檢查，確診后接受鹽酸曲普瑞林注射液（北京博恩特藥業有限公司，批號：P26437），首次治療劑量80～100 μg/kg，最大劑量3.75 mg。后期治療每4 周1次，注射劑量根據患兒性腺功能調整情況控制在每月60～100 μg/kg，最大劑量不超過首月總注射劑量。持續治療6個月。

1.3 觀察指標及評價標準

比較治療前、治療3、6個月后患兒身高、體重、骨齡、ADPN指標的變化情況。①體重指數 （body mass index，BMI）=體重（kg）/身高（m）×身高（m），患兒BMI結果在17～21 kg/m2即為超重，＞21 kg/m2即為肥胖。骨齡采用X 線攝片檢查患兒手部、腕部，采用Greulich-Pyle 圖譜法測定。②ADPN：采用常規方法采集患兒治療不同時期有效血清樣本，ADPN 采用酶聯免疫吸附法檢測。③甲狀腺功能檢測指標包括游離三碘甲狀腺原氨酸（free tri-iodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），采用化學發光法測定。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，3個時間點整體比較采用單因素方差分析，任意兩個時間點兩兩比較采用LSD-q 檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后BMI、骨齡、ADPN的比較

各時間點的BMI、ADPN 比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。各時間點的骨齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3、6個月后BMI 低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療6個月后與治療3個月后BMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3、6個月后ADPN 均高于治療前，治療6個月后高于治療3個月后，差異均有統計學意義 （P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后BMI、骨齡、ADPN的比較（，n=350）

表1 治療前后BMI、骨齡、ADPN的比較（，n=350）

時間 BMI（kg/m2） 骨齡（歲） ADPN（μg/mL）治療前治療3個月治療6個月F值P值t 治療3個月vs.治療前值P 治療3個月vs.治療前值t 治療6個月vs.治療前值P 治療6個月vs.治療前值t 治療6個月vs.治療3個月值P 治療6個月vs.治療3個月值19.96±1.44 18.37±1.50 18.20±1.51 149.851＜0.05 20.049＜0.05 22.193＜0.05 2.144＞0.05 10.05±1.37 10.07±1.42 10.08±1.35 0.043＞0.05 0.271＞0.05 0.407＞0.05 0.136＞0.05 8.35±2.50 16.17±4.33 28.07±6.15 1648.127＜0.05 31.970＜0.05 80.621＜0.05 48.651＜0.05

2.2 治療前后甲狀腺功能的比較

各時間點的FT3、FT4、TSH 比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療3、6個月后FT3均高于治療前，治療6個月后低于治療3個月，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療3個月后FT4高于治療前，治療6個月后低于治療3個月，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療6個月后FT4與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3個月后TSH 高于治療前，治療6個月后低于治療3個月后與治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 不同治療時間甲狀腺功能的比較（mmol/L，，n=350）

表2 不同治療時間甲狀腺功能的比較（mmol/L，，n=350）

時間 FT3 FT4 TSH治療前治療3個月治療6個月F值P值t 治療3個月vs.治療前值P 治療3個月vs.治療前值t 治療6個月vs.治療前值P 治療6個月vs.治療前值t 治療6個月vs.治療3個月值P 治療6個月vs.治療3個月值3.75±0.96 5.70±0.81 4.15±0.64 560.500＜0.05 44.823＜0.05 9.194＜0.05 35.628＜0.05 18.25±4.18 21.40±4.73 17.79±4.43 68.173＜0.05 13.236＜0.05 1.933＞0.05 15.169＜0.05 4.10±0.85 4.57±0.94 3.72±0.73 89.001＜0.05 10.413＜0.05 8.419＜0.05 18.833＜0.05

3 討論

ICPP 主要為下丘腦-垂體-性腺軸功能過度上升而引發患兒性腺快速成熟，同時機體發育、代謝加快，脂肪、肌肉、骨骼快速增長的內分泌系統疾病[6-7]。ICPP會導致患兒生長發育早于正常兒童，部分患兒會出現較正常兒童提前閉合骨骺情況，對患兒成年后最終身高造成較大影響。ICPP 發病原因尚不明確，以女性兒童較為多見，但當前研究發現本病的發生與患者的性激素分泌關系密切[8]，ICPP 不僅會因為生長加速、第二性征發育產生如自卑、自閉等不良心理，還會因骨骼提前成熟導致成人期身高偏矮，嚴重影響患者身心健康。當前GnRHa是治療ICPP的最常用藥物之一，該藥物可減緩患者骨齡的發展，有利于患者發育恢復正常，效果十分顯著。但當前關于該藥物對ADPN的研究還較少，為此，筆者進行本研究探究GnRHa 在ICPP 女童中的應用效果，取得較好的研究成果。

本研究結果顯示，350例女童采用GnRHa 治療后BMI 逐漸降低（治療6個月后低于治療3個月后、治療前）。金獻江等[9]研究結果表示，GnRHa 在治療ICPP女童時BMI 有增加的傾向，與本研究結果存在差異，考慮為本研究納入女童年齡5～12歲（金獻江等[9]納入年齡為5.8～9.0歲）、GnRHa 注射劑量及頻次差異相關，但其研究結論亦認為對女童BMI 增加傾向可能為暫時性。涂明[10]的報道與金獻江等[9]報道基本相符。但岳宜寰等[11]研究結果顯示，GnRHa 治療ICPP 女童后BMI 明顯低于治療前，與本研究結果相符；謝理玲等[12]研究報道結果顯示，GnRHa 治療ICPP 女童后BMI 與治療前無明顯變化。GnRHa可通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸活動，從而減少性激素分泌，降低性激素對機體發育的刺激，延緩脂肪、肌肉、骨骼等增長進展，是當前臨床治療IPCC的標準藥物。但從當前臨床報道結果來看，GnRHa 治療ICPP 女童對于BMI的影響尚無統一結論，還需大樣本、隨機對照研究進行深一步探究。

本研究結果顯示，350例女童采用GnRHa 治療后ADPN 逐漸升高（治療6個月后高于治療3個月后、治療前），甲狀腺功能指標逐漸趨于正常。劉麗君等[13]研究報道與本研究結果相符。GnRHa可通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸活動，從而抑制性激素的分泌，降低性激素對機體發育的刺激，延緩骨齡增長，促使甲狀腺功能恢復正常。ADPN 為脂肪細胞特異性分泌的細胞因子，可促進脂質氧化、改善胰島素抵抗、調節脂肪代謝與葡萄糖轉運等多種生物活性，易受不同水平性激素影響[14-15]。既往對睪酮治療生殖腺切除的動物研究實驗發現，ADPN 水平下降，表明睪酮可對ADPN分泌產生抑制，而成熟后的卵巢切除動物實驗結果顯示，ADPN 水平升高，證實高雌激素可抑制其分泌。由此可見，ICPP 發生后女童雌激素分泌量明顯增加，高水平雌激素會抑制ADPN的分泌，故治療前處于較低水平。本研究結果顯示，采用GnRHa 治療后，隨著ICPP女童治療時間增長ADPN 水平隨之升高，提示ADPN可反映女童機體性激素水平，隨著GnRHa 治療時間延長，女童體內雌激素分泌量下降，骨增長促進作用下降[16]，從而對促生長軸產生正性誘導。本研究結果顯示，FT3、FT4、TSH 在治療6個月后逐漸恢復正常，提示GnRHa 治療ICPP 女童患兒甲狀腺功能恢復良好，與趙岫等[17]研究報道結果相符。

綜上所述，GnRHa 治療ICPP 女童期間，女童ADPN明顯升高，BMI、甲狀腺功能逐漸恢復正常。本研究的不足：未對350例ICPP 女童進行中遠期隨訪，不知道GnRHa 治療對ICPP 女童的中遠期效果，后期可針對此方向進行補充性研究，如探究GnRHa 治療ICPP 女童對骨細胞功能、骨代謝標志物的影響，進一步明確GnRHa的治療作用機制。