不同臨床分型新型冠狀病毒肺炎淋巴細胞比率、IL-6、IL-10水平的比較及臨床意義

方奕程 張黃琦 謝繼承 林敏潔 林雙翔 楊曉晨 麻微微 龐佩佩 季文斌

2019年12月，一種不明原因肺炎陸續出現，通過基因測序發現，引起該疾病的病毒為β屬新型冠狀病毒，潛伏期長，具有很強的傳染性[1-4]，中國國家衛生健康委員會將該病毒感染導致的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）[5]。COVID-19病情發展迅速，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征及多器官功能衰竭等，危及生命，而導致這一病情轉變的重要機制就是細胞因子風暴的產生，因此早期判斷并進行干預，阻止細胞因子風暴的產生顯得尤為重要。目前研究多聚焦于流行病學、臨床特征及治療、影像及核酸診斷等方面[1-3，6-7]，而對于實驗室指標及其與臨床分型的相關性研究較少，筆者通過分析123例COVID-19患者的淋巴細胞比率、IL-6、IL-10水平與臨床分型的關系，以協助臨床更好理解輕重癥的發展規律，制定有效的治療策略，更好地開展疫情防治工作。

1 對象和方法

1.1 對象 收集溫州醫科大學附屬臺州醫院2020年1月20日至2月20日經病毒核酸檢測確診的123例COVID-19患者。納入標準：（1）新型冠狀病毒核酸檢測陽性；（2）入院均行血常規、淋巴細胞因子檢查。根據中國國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第七版）》以及國內通行的分類方法[4]，其中輕型15例，普通型72例，重型36例，無危重型患者；輕型和普通型歸入輕癥組，重型歸入重癥組。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 收集患者的性別、年齡、臨床分型、淋巴細胞比率、IL-6和IL-10等。采集空腹外周靜脈血2 ml；血常規使用BC6800P檢測儀；淋巴細胞因子檢測采用細胞微球芯片技術（CBA）Th1/Th2細胞因子試劑盒（BD CBA Human Th1/Th2 CytokineKit，美國 BD公司）和FACSCanto流式細胞儀（美國BD公司），用CBA軟件FCAP Array v3自動計算出樣本中各細胞因子含量。實驗室指標正常參考值：淋巴細胞比率20%～50%，IL-6 0.1～2.9 pg/ml，IL-10 0.1～5.0 pg/ml。

1.3 統計學處理 采用SPSS 25.0統計軟件。正態分布的計量資料以表示，非正態分布的計量資料取對數后呈正態分布，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

123例COVID-19患者中，輕癥組87例，其中男47例，女 40例，平均發病年齡（45.3±14.3）歲；重癥組36例，其中男23例，女13例，平均發病年齡（52.3±12.4）歲；兩組患者性別差異無統計學意義，重癥組發病年齡高于輕癥組（P＜0.05）。淋巴細胞比率正常69.9%（86/123），下降 30.1%（37/123），其中輕癥組下降17.2%（15/87），重癥組下降 61.1%（22/36），重癥組下降率明顯低于輕癥組（P＜0.001）；IL-6水平升高79.7%（98/123），其中輕癥組升高 74.7%（65/87），重癥組升高91.7%（33/36），重癥組升高率明顯高于輕癥組（P＜0.05）；IL-10水平升高 28.5%（35/123），其中輕癥組升高19.5%（17/87），重癥組升高50.0%（18/36），重癥組升高率明顯高于輕癥組（P＜0.001）。兩組患者IL-6水平普遍升高，重癥組IL-6及IL-10水平明顯高于輕癥組，差異均有統計學意義（均P＜0.001），見表 1。

表1 輕癥組和重癥組COVID-19患者實驗室指標的比較

3 討論

新型冠狀病毒屬于β屬冠狀病毒，其基因特征與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）有明顯區別[4]，具有更強的傳染性[1，8]。COVID-19臨床早期以發熱、干咳、乏力為主要表現，潛伏期 1～14 d，多為 3～7 d[4，9]，典型影像學表現為雙肺胸膜下多發磨玻璃影[10]，實驗室檢查早期外周血WBC正?；驕p低，淋巴細胞計數可減少，多數患者CPR和ESR升高[4]，病毒核酸檢測陽性可確診。

本組123例中，重癥組患者的平均發病年齡高于輕癥組（P＜0.05），說明老年患者更易進展為重癥肺炎，這可能與老年患者有更多基礎疾病、機體免疫功能退化等有關。性別在疾病的臨床分型中差異無統計學意義。

目前對實驗室檢查中WBC、CRP和ESR等表述較多，而對淋巴細胞比率、IL-6、IL-10 3項指標研究較少，對其與COVID-19臨床分型的相關性尚不明確。本組123例患者中，輕癥組淋巴細胞比率正常居多，下降僅為 17.2%（15/87），重癥下降為 61.1%（22/36），淋巴細胞比率重癥明顯低于輕癥，提示重癥COVID-19患者機體多臟器功能更易出現損傷[11]。

已有研究表明細胞因子風暴與包括COVID-19、嚴重急性呼吸綜合征（SARS）、禽流感在內的多種感染性疾病的惡化有關[12-13]。中國科學院團隊觀察到新型冠狀病毒通過刺突蛋白識別血管緊張素轉換酶2感染機體后，可大量復制[14]，從而迅速激活 CD4+T細胞，使之增殖分化為 Th1細胞并分泌 IL-6、GM-CSF等促炎因子，進而形成細胞因子風暴[14-15]，導致患者病情加重甚至死亡，因此，T淋巴細胞和單核細胞釋放的 IL-6和 GM-CSF可能是COVID-19誘發細胞因子風暴的關鍵環節[16]，另有研究表明IL-6水平與 SARS患者的肺部炎癥和廣泛的肺組織損傷程度呈正相關[17]，檢測外周血IL-6水平可用于評估膿毒癥患者全身炎癥反應的強度[18]。在COVID-19感染早期，促炎因子IL-6表達持續升高，且重癥患者明顯高于輕癥患者，說明IL-6水平與COVID-19患者肺部炎癥和損傷程度呈正相關，此外，IL-6還可提高血液中血凝素加工蛋白酶和胰蛋白酶的水平，亦有利于病毒復制和炎癥的擴散[13，19]。因此，臨床及時改善IL-6水平對阻止輕癥患者向重癥演變有積極作用。

IL-10是人體抗炎因子的一種，它可加速病原體的清除，調節組織的修復功能。正常情況下，機體的促炎因子與抗炎因子水平保持相對平衡，而當病毒入侵時，這種平衡被打破。隨著 IL-6水平持續升高，IL-10隨之升高以控制急性期全身炎癥反應[13，20]。本組重癥患者IL-10水平明顯高于輕癥患者，從側面說明重癥患者體內病毒含量[21]和炎癥反應程度較輕癥患者高。

綜上所述，IL-6聯合臨床病史及影像檢查對早期診斷COVID-19具有提示作用，淋巴細胞比率、IL-6、IL-10在COVID-19的臨床分型和預測疾病發展具有一定的臨床價值，重癥患者淋巴細胞比率下降、IL-6及IL-10的高水平均較輕癥患者明顯，及時改善IL-6水平對阻止輕癥患者向重癥演變、預防或減輕炎癥風暴有積極作用，老年患者更易進展為重癥肺炎，需要臨床給與足夠的重視。