注射用丹參多酚酸鹽聯合依達拉奉治療急性腦梗死療效及安全性的Meta分析

方悅琳 張琳成 姚奇谷 陳偉燕 何嵐 張宇燕

急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，是由局部腦組織缺血、缺氧性壞死而迅速出現相應神經功能缺損的一類臨床綜合征，具有發病率高、致殘率高、死亡率高和復發率高的特點。臨床治療主要采取改善腦血液循環（靜脈溶栓、血管內介入治療、抗血小板、抗凝等）、使用他汀及神經保護類藥物等措施，但溶栓治療存在各種禁忌證，且有時間窗限制[1]，不適用于所有患者。丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的主要水溶性有效成分，具有活血、化瘀、通脈的功效，主要用于心絞痛的治療，在治療急性腦梗死方面亦有成效[2]。依達拉奉是一種腦保護劑，可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制神經細胞的氧化損傷[3]。近年來，越來越多的研究顯示注射用丹參多酚酸鹽聯合依達拉奉治療急性腦梗死效果良好[4]，但缺乏系統的循證醫學研究。基于此，本研究擬采用Meta分析方法，探討注射用丹參多酚酸鹽聯合依達拉奉治療急性腦梗死的療效及安全性，為臨床用藥提供更可靠的證據。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網、維普、萬方、PubMed、Cochrane library和 Medline數據庫建庫至2020年4月的相關文獻，同時手工檢索和評估納入文獻的參考文獻及相關會議論文等。中文檢索詞包括“丹參多酚酸鹽”“依達拉奉”“必存”“腦梗死”“ 腦梗塞 ”“ 腦卒中”，英文檢索詞包括“salvianolate”“Edaravone”“stroke”“brain infarct”“cerebral infarction”。

1.2 文獻選擇標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：隨機對照研究（randomized controlled trials,RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏，限中、英文；（2）研究對象：符合全國第四屆腦血管學術會議制定的腦梗死疾病診斷標準[5]，并經顱腦CT或MRI檢查確診的急性腦梗死患者；（3）干預措施：試驗組在常規治療基礎上聯合使用注射用丹參多酚酸鹽與依達拉奉，對照組在常規治療基礎上采取注射用丹參多酚酸鹽或依達拉奉（二者選一）治療；（4）結局指標：主要結局指標為總有效率、美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分；次要結局指標為日常生活活動能力（activity of daily living,ADL）評分、血液流變學指標（血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、紅細胞壓積）、不良反應。

1.2.2 排除標準 （1）重復發表的文獻；（2）數據不完整或存疑；（3）排除符合下列任一一項的患者：明顯心、肝、腎、肺功能衰竭，全身感染或惡性疾病，出血性疾病或有出血傾向。

1.3 資料提取 由2名成員按照納入/排除標準獨立篩選文獻、提取資料，結果不一致處交由第三方專家裁決。提取的資料包括：（1）病例基線資料；（2）干預措施；（3）用藥劑量及療程；（4）結局指標；（5）不良反應。

1.4 質量評價 按照Cochrane手冊制定的偏倚風險評價工具，從以下7個方面對納入研究進行質量評價：（1）隨機序列產生；（2）分配隱藏；（3）對研究者和受試者施盲；（4）研究結局盲法評價；（5）結局數據的完整性；（6）選擇性報告研究結果；（7）其他偏倚。

1.5 統計學處理 運用RevMan5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（odds ratio,OR），連續型變量采用均數差（mean difference,MD），兩者均用95%可信區間（CI）。異質性檢驗中，若I2≤50%，采用固定效應模型；若I2＞50%，采用隨機效應模型，并通過亞組分析或異質性分析尋找異質性來源。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 數據庫檢索獲得文獻96篇，運用Note express軟件排除重復文獻56篇，通過閱讀標題與摘要排除文獻21篇，閱讀全文后排除文獻3篇，最終獲得 16 篇文獻納入研究[4，6-20]。

2.2 納入文獻基本特征及質量評價 16篇文獻[4，6-20]共1 724例患者，其中試驗組863例，對照組861例，基本信息見表1。所有文獻均采用了隨機分組，其中8篇[4，7-9，13-14，16-17]提及隨機數字表法，1 篇[10]提及隨機分配表。所有文獻結局指標完整，無丟失病例，其他偏倚情況未進行描述，詳細文獻質量信息見表2。

表1 納入文獻信息

表2 文獻質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 兩組總有效率比較 共14篇文獻[6-19]報道總有效率，其中試驗組791例，對照組789例。各研究間異質性較小（P＞0.05，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示：試驗組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=3.77，95%CI：2.82～5.04，P＜0.01），詳見圖1。

圖1 兩組總有效率比較的森林圖

2.3.2 NIHSS評分 共12篇文獻[4,8-9,11,13-20]報道NIHSS評分，其中試驗組671例，對照組669例。各研究間存在異質性（P＜0.01，I2=80%），采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示：試驗組NIHSS評分變化明顯大于對照組，差異有統計學意義（MD=-4.65，95%CI：-5.83～-3.47，P＜0.01），詳見圖 2。

圖2 兩組NIHSS評分變化比較的森林圖

2.3.3 ADL評分 共4篇文獻[4,9,11,18]報道ADL評分，其中試驗組、對照組各216例。各研究間存在異質性（P＜0.01，I2=91%），采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示：試驗組ADL評分變化明顯大于對照組，差異有統計學意義（MD=17.18，95%CI：12.52～21.85，P＜0.01），詳見圖 3。

圖3 兩組ADL評分變化比較的森林圖

2.3.4 血液流變學指標 共6篇文獻[4,8-11,15]報道血漿黏度，其中試驗組293例，對照組293例。各研究間存在異質性（P＜0.01，I2=97%），采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示：試驗組血漿黏度變化明顯大于對照組，差異有統計學意義（MD=-0.57，95%CI：-0.84～-0.30，P＜0.01），詳見圖4。共6篇文獻[4,9-11,13,15]報道全血高切黏度，其中試驗組371例，對照組371例。各研究間存在異質性（P＜0.01，I2=88%），采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示：試驗組全血高切黏度變化明顯大于對照組，差異有統計學意義（MD=-0.71，95%CI：-0.87～-0.56，P＜0.01），詳見圖 5。共 6 篇文獻[4,9-11,13,15]報道全血低切黏度，其中試驗組371例，對照組371例，各研究間存在異質性（P＜0.01，I2=97%），采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示：試驗組全血低切黏度變化明顯大于對照組，差異有統計學意義（MD=-2.64，95%CI：-3.79～-1.50，P＜0.01），詳見圖 6。共 3 篇文獻[8,11,15]報道纖維蛋白原，其中試驗組144例，對照組144例，各研究間異質性較小（P＞0.01，I2=0%），采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示：試驗組纖維蛋白原變化明顯大于對照組，差異有統計學意義（MD=-0.67，95%CI：-0.80～-0.54，P＜0.01），詳見圖 7。共 4 篇文獻[10-11，13，15]報道紅細胞壓積，其中試驗組275例，對照組275例，各研究間存在異質性（P＜0.01，I2=94%），采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示：試驗組紅細胞壓積變化明顯大于對照組，差異有統計學意義（MD=-5.11，95%CI：-6.69～-3.53，P＜0.01），詳見圖 8。

圖4 兩組血漿黏度變化比較的森林圖

圖5 兩組全血高切黏度變化比較的森林圖

圖6 兩組全血低切黏度變化比較的森林圖

圖7 兩組纖維蛋白原變化比較的森林圖

圖8 兩組紅細胞壓積變化比較的森林圖

2.3.5 不良反應 共4篇文獻[9-11,18]提及不良反應，其中試驗組、對照組各219例。試驗組共發生不良反應7例（3.20%），其中皮疹1例，惡心4例，活化部分凝血活酶時間輕度升高2例；對照組共發生不良反應7例（3.20%），其中心悸、心慌1例，減慢靜脈輸液滴速后癥狀緩解，未對臨床治療造成影響，皮疹2例，惡心3例，活化部分凝血活酶時間輕度升高1例。其余研究均未提及不良反應。兩組患者不良反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 異質性分析 依次剔除各項文獻再進行Meta分析時發現，結局指標NIHSS評分剔除張艷霞[9]與王紅琳[15]的文獻再進行Meta分析時，異質性降為0，提示這2篇文獻可能為異質性來源。詳見圖9。

圖9 異質性分析

2.5 發表偏倚采用結局指標總有效率繪制漏斗圖，結果顯示各研究分布較為對稱，提示發表偏倚較小，詳見圖10。

圖10 發表偏倚的漏斗圖

3 討論

急性腦梗死具有發病率高、致殘率高、死亡率高和復發率高的特點，現今臨床治療多遵循兩方面原則，一是神經保護，提高缺血缺氧狀態下神經細胞的耐受能力；二是采用溶栓、抗凝、抗血小板等方法盡快恢復腦組織血液再灌注[1]。但溶栓治療一般要求在發病后6 h內進行，患者易喪失最佳治療機會。此外，研究顯示腦側支循環代償程度與預后密切相關[21-22]，提示臨床可進一步尋找有利于改善腦側支循環的藥物或方法。

在中醫學中，急性腦梗死屬于“中風”范疇，以“化痰行瘀、活血通絡”為治療主旨。注射用丹參多酚酸鹽由中國科學院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司歷時13年合作研發，臨床應用已久，具有活血、化瘀、通脈的功效，已成功應用于冠心病的治療，近年來也廣泛應用于急性腦梗死，且療效明顯[2]。動物實驗證實，丹參多酚酸鹽可以通過血腦屏障，上調缺血半暗帶區域的血管內皮生長因子的表達,促進血管生成[23]，能夠發揮側支循環的代償功能，同時具有減輕腦水腫程度，改善腦部缺血缺氧狀態的作用[24]。依達拉奉是一種新型腦保護劑，廣泛應用于臨床，不僅能有效清除氧自由基，還能減少C反應蛋白水平，抑制炎癥反應[25]，對血管內皮細胞和神經細胞起到保護作用。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗顯示依達拉奉能改善急性腦梗死的功能結局且安全性高[26]。越來越多的臨床研究提示，相較于單一用藥，靜脈注射丹參多酚酸鹽與依達拉奉治療急性腦梗死具有協同作用，在神經保護的基礎上，能夠減輕腦水腫，改善腦血液循環，促進患者神經功能的恢復，值得臨床推廣[4]。

本Meta分析顯示，在總有效率、NIHSS評分、ADL評分及血液流變學指標變化上，試驗組治療急性腦梗死的效果明顯大于對照組，差異有統計學意義。安全性方面，所納入的文獻均未報告嚴重不良事件，共4篇文獻[9-11，18]提及不良反應，試驗組、對照組各發生不良反應7例（3.20%），組間比較差異無統計學意義。所以，注射用丹參多酚酸鹽與依達拉奉聯用治療能夠改善急性腦梗死患者神經功能，提高日常生活活動能力，改善血液循環且安全性較高，彌補了西醫溶栓治療時間窗限制的不足，為改善腦側支循環提供了新的治療思路，值得進一步臨床推廣與應用。

本文基于循證醫學原則，按照PRISMA流程進行系統評價，總結了循證醫學領域注射用丹參多酚酸鹽與依達拉奉聯合治療急性腦梗死的內容，為臨床用藥與推廣提供了更可靠的證據參考，具有一定創新意義與臨床適用性。但是，本文也有以下不足：納入文獻樣本量較小，方法學質量一般，且均為國內研究。因此，今后需要更多的多中心、大樣本和高質量的臨床隨機、雙盲、對照研究，對靜脈注射用丹參多酚酸鹽聯合依達拉奉治療急性腦梗死的療效和安全性加以驗證。