Fisher判別模型在腎透明細胞癌多層螺旋CT征像及病理學WHO/ISUP分級中的價值

陳天昱 樊樹峰

腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma,CCRCC）約占成人腎惡性腫瘤的75%～90%，其預后效果與病理學分級相關，世界衛生組織/國際泌尿病理學會（World Health Organization/International Association of urological pathology,WHO/ISUP）級別越高，預后越差，反之越好[1]。不同病理分級的腫瘤治療方案也不同，如術前影像學評估為低級別組的CCRCC可選腎臟部分切除術或微創射頻消融術，對于失去手術機會的高級別組可首選靶向治療、化療等非手術治療方案[2]，因此準確預測其病理學分級對患者臨床治療方案的選擇和預后有重要意義。筆者將CCRCC術前多層螺旋CT（multisliecs helieal CT,MSCT）檢查結果及術后病理WHO/ISUP分級資料建立術前病理分級Fisher判別模型，并通過與術后病理結果對照，以驗證此模型的判別效力，評估臨床應用價值。

1 對象和方法

1.1 對象 收集浙江中醫藥大學附屬第二醫院病歷系統中2017年5月至 2020年5月具有手術病理及術前增強CT檢查資料的CCRCC患者53例，男28例，女25 例，年齡 35～78歲；其中右腎病灶 29例（54.6%），左腎病灶24例（45.2%）。納入標準：（1）所有患者均為單側腎臟，單發病灶；（2）病灶局限于腎臟，無鄰近臟器及遠處轉移灶。排除標準：（1）檢查前經放、化療等其它治療；（2）有腎臟衰竭等其它基礎性疾病。術后WHO/ISUP分級Ⅰ級16例，Ⅱ級12例，Ⅲ級14例，Ⅳ級11例，Ⅰ、Ⅱ級定為低級別組，Ⅲ、Ⅳ級定義為高級別組。本研究經本院醫學倫理委員會審批同意。

1.2 腎臟CT檢查方法、參數及圖像征像分析 腎臟MSCT檢查CT型號為SOMATOM Definition AS 64排128層4D螺旋CT。所有患者均經肘靜脈注射碘佛醇對比劑，流速為3 ml/s，行平掃期、皮髓質期、實質期、排泄期掃描。由2位經驗豐富的放射科高年資主治醫師在PACS系統工作站上對腫瘤的 CT形態學征象進行評價、測量并記錄，內容包括腫瘤大小、位置，是否浸潤性生長，邊緣是否規則、有假包膜，是否發生液化、壞死，腫瘤內部是否發生鈣化等。

1.3 病理分級標準 目前CCRCC的分級于2016年由WHO將原常用的Fuhrman分級標準修訂為WHO/ISUP分級標準，具體標準為根據腫瘤細胞核形態及核仁情況。Ⅰ級：400倍光鏡下瘤細胞無核仁或核仁不明顯；Ⅱ級：400倍光鏡下瘤細胞可見清晰的核仁，但在100倍光鏡下核仁不明顯或不清晰；Ⅲ級：100倍光鏡下可見清晰的核仁；Ⅳ級：明顯多形性的核，瘤巨細胞、肉瘤樣或橫紋肌樣分[3]。

1.4 統計學處理及建立Fisher判別模型 采用SPSS 22.0統計軟件。兩組間CT征像的比較采用單因素χ2檢驗。采用logistic回歸分析有統計學差異的CT征象的預測價值。以兩組間有統計學差異的CT征象作為建立Fisher判別模型納入指標并求出判別臨界值Z，然后將兩組中每例患者CT征像賦值代入公式中，求得每例患者的Zc值。當Z＞Zc判別為高級別組，Z＜Zc判別為低級別組，Z=Zc時判別為高、低兩組均可，以術后病理結果為金標準來檢驗判別模型的判別效力，采用交叉核實法計算誤判率。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者影像學征像的比較 低級別組為28例，高級別組為25例，其中腫瘤長徑、浸潤性生長、邊緣規則或有假包膜、發生液化或壞死4項特征在兩組間差異均有統計學意義（均P＜0.05）；腫瘤生長位置、強化均勻性、腫瘤內部發生鈣化3項特征在兩組間差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者影像學征像的比較（例）

2.2 logistic回歸分析結果及CT影像學、病理學圖像特點 結果顯示，腫瘤長徑、是否浸潤性生長，邊緣是否規則或有假包膜，是否發生液化或壞死，為預測CCRCC WHO/ISUP分級的獨立預測因子，見表2。

表2 CCRCC病理分級影響因素logistic回歸分析結果

CCRCC患者CT平掃表現為等密度或者稍低密度的軟組織腫塊，增強掃描發現皮質期腫瘤實質部分強化程度常高于正常腎皮質；皮髓質期、延遲及排泄期腫瘤強化部分明顯退出，相對正常腎組織呈相對低密度[4]。低級別組腫瘤CT表現為邊界相對清晰且部分患者邊界存在假包膜征；病理圖片示細胞核核形呈類圓形，Ⅰ級400倍光鏡下無核仁或核仁不明顯，Ⅱ級400倍光鏡下可見部分核仁。高級別組腫瘤CT表現邊界相對欠清晰，部分患者可見液化、壞死組織或表現為鄰近正常腎組織結構侵犯，如腎竇或腎門等；病理圖片示細胞核明顯不規則、怪異、呈多形性改變。見圖1-3。

圖1 45歲男性左側腎透明細胞癌（CCRCC）患者WHO/ISUPⅡ級圖像[a：CT平掃腫瘤呈類圓形等稍低密度；b：增強掃描皮質期腫瘤呈顯著不均勻強化，實質部分強化程度高于腎皮質，病灶呈類圓形，假包膜征（+，白箭頭示）；c：皮髓交界期腫瘤強化減退明顯，呈相對低密度，內見小片壞死密度圖；d：400倍光鏡下示部分細胞核可見清晰核仁]

圖2 52歲男性右側腎透明細胞癌（CCRCC）患者WHO/ISUPⅣ級圖像（a：CT平掃腫瘤呈稍低、等密度，邊界欠清晰；b：增強掃描皮質期腫瘤呈顯著不均勻強化，內見小片相對低密度影；c：排泄期冠狀面重建，內見片狀液化壞死影，腫瘤侵犯右側腎竇，右側腎竇結構欠清晰；d：400倍光鏡下示腫瘤細胞核形狀明顯形態怪異、呈多形性改變，核仁大）

圖3 43歲女性右側腎透明細胞癌（CCRCC）患者WHO/ISUPⅠ級（a：腫瘤呈類圓形，直徑約3.5 cm，邊界清晰，CT增強皮質期明顯不均勻強化，邊界清晰，假包膜征（+，白箭頭示）；b：皮髓期腫瘤強化部分明顯退出，呈相對低密度影；c：皮質期CT冠狀面重建，顯示腫瘤邊界清晰；d：400倍光鏡下示腫瘤細胞核類圓形、核仁不明顯）

2.3 建立判別模型 選定具有統計學差異的4項CT征象:腫瘤長徑（X1，臨界值為 5 cm），浸潤性生長（X2），發生液化或壞死（X3），腫瘤邊緣規則或有假包膜（X4）作為判別指標來建立判別方程式，得出判別公式為Z=0.48X1+0.348X2+0.741X3+0.414X4。其中CT征像賦值規則為長徑（≥5 cm=1，＜5 cm=0），是否浸潤生長（是=1，否=0），是否發生液化、壞死（是=1，否=0），邊緣規則或有假包膜（是=1，否=0）求得函數判別界值：Zc=1.24。判別規則為：Z＜1.24判定為高分化CCRCC，即Ⅰ～Ⅱ級，Z＞1.24判定為低分化CCRCC，即Ⅲ～Ⅳ級，當Z=1.24時判為高分化組或低分化組皆可。

2.4 交叉核實法對判別函數的效果評價 將判別數據代入判別模型后，判別模型將病理結果中5例高級別組判為低級別組，2例低級別組判為高級別組，誤判率為 13.21%，正確率為 86.79%，靈敏度為89.66%，特異度為71.43%，見表3。

表3 交叉核實法評估Fisher判別模型判別效果（例）

3 討論

目前CCRCC的分級于2016年由WHO將原常用的Fuhrman分級標準修訂為WHO/ISUP分級標準，是預測CCRCC生物侵犯和潛在轉移能力的有效參數。CCRCC病理學分級越高，5年生存率和手術預后越差，周邊組織生物侵犯及潛在轉移灶的可能性越大[5-6]。因此術前準確的預測及評估其病理學分級對手術方式的選擇、腫瘤切除的可能性就顯得尤為重要。CCRCC腫瘤組織病理活檢術是判斷其病理分級的金標準。但是有學者研究表明，針吸活檢術對小腎腫瘤病理分級準確性很高；但是對于較大腫瘤由于液化、壞死等原因導致其均質性較差，針吸活檢術可能不能完整的提供腫瘤病理分型和分級所需的信息[7-8]。CT檢查目前是臨床診斷腎癌的主要方法，基于CCRCC的CT影像學征像建立的Fisher判別模型具有客觀、穩定、高靈敏度的特點，為術前準確評估CCRCC病理學分級提供了可能。

有文獻研究表明，CCRCC細胞核病理分級與腫瘤的最長徑、是否浸潤性生長，腫瘤均質性（囊性或實性），腫瘤邊緣是否清楚4項指標密切相關；與腫瘤生長位置、患者發病年齡、性別、發生鈣化、強化是否均勻無關[9]。本文中4項CT觀察指標在高、低分化組間均有統計學差異，與上述文獻報道一致。國內外學者研究表明，腫瘤長徑越長其分化程度越低，WHO/ISUP分級越高，腫瘤潛在的侵襲性越高，也越容易發生遠處轉移。Thompson等[10]、Moura等[11]研究得出腫瘤直徑為7 cm為其侵襲性增加的臨界值；而Remzi等[12]經過研究后則以直徑3 cm為臨界值。造成這種臨界值的差異可能是樣本量大小差異造成的，本研究以直徑5 cm為臨界值，病理分級低級別組30例中有5例直徑≥5 cm，高級別組23例中有19例直徑≥5 cm。由于腎癌分化高低的差異，導致其生物學行為也不一樣。部分CCRCC患者由于生物學形狀表現為膨脹性生長導致擠壓鄰近正常腎組織，在腫瘤周圍形成一圈纖維假包膜，與正常腎實質分界清楚[13]。存在假包膜的腫瘤通常分化程度較高、侵襲性較低，生長也較緩慢，WHO/ISUP分級通常為低級別組。而表現為浸潤性生長的腫瘤病灶邊緣與正常腎組織通常分界不清，腫瘤分化程度較低、侵襲性及惡性程度較高，其WHO/ISUP分級通常為高級別組，對于CT形態學表現為浸潤性生長、邊界不清的CCRCC患者發生遠處轉移的潛在可能性較大，術后更應密切監測及隨訪[14]。本組53例患者中病理分級低級別組浸潤性生長為3例，高級別組為15例。低級別組由于腫瘤分化程度高，生長較緩慢，腫瘤在CT圖像上常表現為均勻的實性密度，發生液化、壞死概率較低。高級別組腫瘤由于其生長方式為侵襲性生長，生長速度過快，腫瘤血供不足，導致其液化、壞死成分較多，本組低、高級別組發生液化、壞死患者分別為7、21例。本文及文獻研究表明CCRCC一些CT表現例如鈣化、強化均勻性可同時出現在Ⅱ級和Ⅲ級之間，差異無統計學意義，可能是由于CCRCC病理學特征易發生纖維、透明樣變或凝固性壞死所導致[15]。

綜上所述，本研究在已知病理結果的基礎上回顧性分析并建立判別模型，采用交叉核實法檢驗模型判別效力，得出誤判率為13.21%，正確率為86.79%，說明此判別模型具有一定的應用價值，可以為臨床醫師對腎癌術前分級預測提供參考和幫助。