不同劑量6%羥乙基淀粉130/0.4用于老年髖關節置換術中的安全性分析

江秀清 余功敏 吳青華 王巍 占霖森

羥乙基淀粉（hydroxyethylstarch,HES）在臨床上常用于手術、創傷、失血及危重病患者的容量替代治療[1-3]。然而，有研究顯示HES能誘發危重病患者急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[4-5]，從而限制了 HES 在臨床中的使用。而近年來各項研究尚未發現AKI與輸注HES有關[6-9]。筆者在行髖關節置換術的老年患者中輸注不同劑量6% HES 130/0.4，并與晶體液進行比較，以觀察輸注HES是否會引起AKI，并測定中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinaseb associated lipocalin,NGAL）、IL-18等指標水平以及血流動力學的變化，評價6% HES 130/0.4的安全性，以期為老年患者髖關節置換術圍術期液體治療提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2016年5月至2017年12月溫州醫科大學附屬衢州醫院擇期行腰硬聯合麻醉下髖關節置換術的老年患者69例。納入標準：年齡＞65歲，ASA分級Ⅰ～Ⅲ級，無嚴重心肺功能障礙，術前腎功能正常。排除標準：（1）對 6% HES 130/0.4 過敏或有禁忌證者；（2）嚴重感染和惡性腫瘤患者；（3）心功能衰竭患者或美國紐約心臟病學會（NYHA）＞Ⅲ級的患者；（4）存在腎功能衰竭或血肌酐（Scr）＞108 μmol/L，血尿素氮（BUN）＞8.3 mmol/L 的患者；（5）正在接受透析治療的患者；（6）顱內出血患者；（7）長時間服用非甾體類鎮痛藥或對腎功能有損害藥物的患者。剔除標準：（1）術中更改麻醉方法者；（2）出現非預期出血，術中需要快速補液輸血者。按照隨機數字表法分為6% HES 130/0.4 7.5 ml/kg組（A組）、6% HES 130/0.4 15 ml/kg組（B組）和乳酸林格液15 ml/kg（LR組），每組23例。3組患者性別、年齡、BMI、ASA分級、手術時間、Hb、紅細胞壓積（HCT）、白蛋白、TG、TC、球蛋白、術中尿量、出血量、總輸液量、輸血量的比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經本院醫學倫理委員會批準，并與患者簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料的比較

1.2 方法 患者入手術室后常規鼻導管吸氧，氧流量2 L/min。建立外周靜脈通路，監測血壓、心率（HR）及血氧飽和度，行頸內靜脈穿刺留置中心靜脈導管和橈動脈穿刺置管，根據需要抽動脈血進行血氣分析，并留置尿管，收集此時的血液和尿液。A、B組分別輸注6% HES 130/0.4 7.5 ml/kg和15 ml/kg，LR組輸注乳酸林格液15 ml/kg，3組均輸注2 g頭孢唑啉鈉預防感染。3組患者均經L3～4椎間隙行腰硬聯合麻醉，首次劑量均為等比重0.5%鹽酸羅哌卡因注射液（宜昌人福藥業，醫藥準字：H20103636）10 mg，然后根據手術情況，酌情硬膜外追加0.75%羅哌卡因3～5 ml。術中根據血壓及心率的變化調整輸液速度以維持循環穩定，如果出現心動過緩（HR＜45次/min）和低血壓[平均動脈壓（MAP）＜60 mmHg]，同時靜脈注射阿托品0.5 mg和去氧腎上腺素0.1 mg。結合術中血流動力學和血氣分析的變化，酌情再補充乳酸林格液，必要時輸注紅細胞或血漿。

1.3 觀察指標

1.3.1 血流動力學指標 記錄3組患者術前（T0）、開始切皮前（T1）、切皮后 5 min（T2）、髖關節置換后即刻（T3）、術畢（T4）時 MAP、HR。

1.3.2 Scr、NGAL、IL-18、尿 β2-微球蛋白（β2-MG）和尿微量白蛋白（mALB）水平的檢測 收集3組患者麻醉前（D0）、術中（D1）、術后第 1（D2）、3（D3）、5 天（D4）尿液及血液各5 ml，術后血液、尿液的收集均在禁食后次日早晨8：00。所有的尿液及血液標本均在4℃、3 500 r/min下離心10 min后保存在-80℃的冰箱待測。全自動生化分析儀檢測 D0、D1、D2、D3、D4各時點血 Scr水平，ELISA 法（博士德生物技術有限公司）檢測 D0、D1、D2、D3、D4各時點NGAL、IL-18、β2-MG和mALB水平，實驗步驟按試劑盒說明書進行操作，根據所測標本的吸光度值，計算出各標本相應的濃度。

1.3.3 血管活性藥物使用及惡心、嘔吐發生情況 觀察并比較3組患者血管活性藥物使用及惡心、嘔吐發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；組內治療前后的比較采用配對t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者不同時點血流動力學指標的變化及比較 3組患者T0、T1、T4的MAP、HR差異均無統計學意義（均 P＞0.05），A、B 組 MAP在 T2、T3時點較 LR 組顯著升高（均 P＜0.05），見表 2。

表2 3組患者不同時點血流動力學指標的變化及比較

2.2 3組患者不同時點腎功能指標的變化及比較 和D0時點相比，3 組患者 D2、D3、D4各時點尿 IL-18 水平的差異均有統計學意義（均P＜0.05），3組血Scr、血NGAL以及尿NGAL、β2-MG水平的差異均無統計學意義（均 P＞0.05），見表 3。

表3 3組患者不同時點腎功能指標的變化及比較

2.3 3組患者術中尿量、血管活性藥物使用及惡心、嘔吐發生情況的比較 3組患者術中尿量的差異無統計學意義（P＞0.05），A、B組血管活性藥物使用率、圍術期惡心、嘔吐發生率較LR組低（均P＜0.05），見表4。

表4 3組患者術中尿量、血管活性藥物使用及惡心、嘔吐發生情況的比較

3 討論

AKI的診斷標準是血Scr水平的驟然上升和（或）排除其它原因引起的尿量減少6 h以上[10]。Scr受多種因素的影響，如性別、營養、藥物治療、肌肉質量、年齡[11]，AKI發生后24～48 h才明顯升高，所以Scr作為腎損害的診斷指標缺乏足夠的敏感性，而尿量對AKI來說同樣缺乏一定的靈敏度和特異度，即便是在已有Scr明顯升高的AKI患者中，其尿量仍可以維持正常水平，近年來有研究通過檢測尿液中的一種生物標志物，從而實現了對AKI的早期診斷[12]。

NGAL是一種小分子蛋白，經腎小球過濾和近端腎小管重吸收，大約在腎損傷發生6 h后就能在血液及尿液中檢測到NGAL急劇升高[13]。同時相關研究已經證實，NGAL可以被用來預測AKI的發生，而惡性腫瘤和感染也可引起NGAL的升高[14]。IL-18是分子量為18 kDa的細胞因子，與 γ-干擾素（interferon-γ,IFN-γ）均被確認是中毒性休克綜合征的共刺激因子。IL-18主要由近端腎小管產生，是早期AKI動物模型尿液中可檢測到的促炎因子。在多個實驗研究中已經證實AKI的動物尿液中IL-18水平顯著上升[15-17]。IL-18在AKI診斷中的特異度和靈敏度均為90%。因此IL-18可作為預測AKI的一個有效生物標志物。

本研究結果表明，在腰硬聯合麻醉下行髖關節置換術的老年患者術后尿IL-18水平明顯升高，而其他的指標如Scr、血NGAL、尿NGAL及尿β2-MG水平無明顯變化，說明本研究中所有患者均不符合AKI的診斷。盡管術后尿IL-18水平在3組患者中均明顯增加，但并不是急劇上升，這表明本研究的所有患者都出現了輕微的腎臟炎癥反應，可能是由于手術創傷或麻醉所引起的。這種輕微的炎癥反應增加了尿IL-18水平，從而增加腎小球濾過的負荷，只有當血IL-18水平達到一個特定的閾值，AKI才會產生[18]。這也是在本研究中患者未發生AKI，同時包括NGAL在內的其他指標無明顯增加的原因。本研究還發現，與乳酸林格液相比，A、B組術中各時間點的血流動力學更穩定，能降低術中低血壓、血管活性藥物使用率及圍術期惡心、嘔吐的發生率，并不增加出血量，與Van DerLinden等[8]報道一致。該現象可能由于HES 130/0.4對凝血因子和血小板的影響較小，從而不增加圍術期的出血量。

綜上所述，腎功能正常的老年患者在人工髖關節置換術圍術期輸注7.5、15 mg/kg的6% HES 130/0.4，未觀察到明顯的不良反應，而且血流動力學更穩定；與輸注乳酸林格液相比，還能降低術中低血壓、血管活性藥物使用率及圍術期惡心、嘔吐的發生率。本研究的不足之處在于僅選擇了術后1、3、5 d的指標來預測AKI的發生，同時不能確定尿IL-18下降到基線水平的時間，因此需要進一步臨床研究來驗證。