雙歧桿菌三聯活菌聯合FOLFOX4 方案對結直腸癌術后患者腸道菌群與免疫功能的影響

隋孝忠

（山東中醫藥大學附屬青島市即墨區中醫醫院普外科，山東 青島 266200）

結直腸癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，其早期癥狀不明顯，但隨著病情發展，患者逐漸表現出排便習慣改變、腹瀉、便血等癥狀，晚期則出現貧血、體質量下降等癥狀，嚴重影響患者生活質量并危及患者生命[1]。手術治療是早中期結直腸癌患者常用的治療方法，但術后腫瘤易復發或轉移，因此術后需進行化療。FOLFOX4化療以奧沙利鉑為主，其屬于第3代鉑類抗癌藥，是結直腸癌患者術后治療中的常用藥物，但術后單純給予奧沙利鉑為主的FOLFOX4化療，患者易出現腹瀉、感染等不良反應。雙歧桿菌三聯活菌是一種微生物制劑，其能夠調節腸道菌群，抑制有害菌類產生，從而改善腸道內環境，達到良好的治療效果，且安全性佳[2]。本研究旨在探討雙歧桿菌三聯活菌聯合FOLFOX4方案對結直腸癌術后患者腸道菌群與免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取山東中醫藥大學附屬青島市即墨區中醫醫院2017年5月至2020年3月收治的102例結直腸癌術后患者，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各51例。對照組患者病程2～12個月，平均（5.75±2.72）個月；年齡30～57歲，平均（42.54±6.56）歲；其中女性24例，男性27例；結腸癌28例，直腸癌23例；開腹手術24例，腹腔鏡手術27例；TNM分期Ⅱ期30例，Ⅲ期21例。觀察組患者病程2～11個月，平均（4.89±1.92）個月；年齡31～59歲，平均（43.68±6.29）歲；其中女性23例，男性28例；結腸癌29例，直腸癌22例；開腹手術23例，腹腔鏡手術28例；TNM分期Ⅱ期31例，Ⅲ期20例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：因結腸癌行手術治療者，術后具備化療指征者；預計生存期＞6個月者；入組前未接受過相關藥物治療者。排除標準：合并腸梗阻、腸穿孔等癥狀者；對本研究所使用藥物過敏者。本研究經院內醫學倫理委員會審核批準，患者或家屬對本研究知情并同意。

1.2 方法對照組患者實行以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX4化療方案：術后第1天給予注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字H20064296，規格：50 mg/支），130 mg/m2奧沙利鉑溶解于500 mL5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注2～4 h，術后第1、2天給予注射用亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022391，規格：100 mg/支）200 mg/m2靜脈滴注2 h后，給予注射用氟尿嘧啶（海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20050981，規格：250 mg/支）400 mg/m2靜脈滴注2 h，21 d為1個化療周期，共進行3個化療周期的治療。觀察組患者在對照組的基礎上聯合使用雙歧桿菌三聯活菌腸溶膠囊（上海信誼藥廠有限公司，國藥準字S10950032，規格：0.21 g/粒）治療，0.84 g/次，2次/d，治療周期為3個月。

1.3 觀察指標①分別于治療前后以生理鹽水稀釋兩組患者0.1 g新鮮糞便，接種至不同的培養基，采用抽氣換氣法培養雙歧桿菌和乳酸菌，72 h后進行計數，在37 ℃有氧環境下培養大腸桿菌和糞腸球菌，48 h后進行計數，采用半自動微生物鑒定系統進行鑒定。②分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，外周血CD4+、CD8+百分比采用流式細胞儀檢測，并計算CD4+/CD8+比值。③比較兩組患者治療期間白細胞下降、惡心嘔吐、皮膚色素沉著、腹瀉等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件分析數據，計數資料和計量資料分別采用[例(%)]及表示，行χ2及t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腸道菌群水平兩組患者糞便大腸桿菌水平在治療后均較治療前下降，且觀察組低于對照組，而兩組患者糞便糞腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌水平在治療后均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

2.2 免疫功能兩組患者外周血C D 4+百分比和CD4+/CD8+比值在治療后均升高，且觀察組高于對照組，而兩組患者外周血CD8+百分比在治療后均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

2.3 不良反應觀察組患者的不良反應總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組患者腸道菌群水平比較( , IgCFU/g)

表1 兩組患者腸道菌群水平比較( , IgCFU/g)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數 大腸桿菌 糞腸球菌 雙歧桿菌 乳酸桿菌治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 10.57±0.89 9.05±0.74* 6.36±0.44 7.49±0.47* 7.74±0.69 8.23±0.56* 6.21±0.23 6.84±0.36*觀察組 51 10.59±0.78 8.39±0.66* 6.42±0.37 8.35±0.61* 7.56±0.42 9.46±0.65* 6.15±0.31 7.65±0.61*t 值 0.121 4.753 0.745 7.975 1.591 10.238 1.110 8.167 P 值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

表2 兩組患者免疫功能指標水平比較()

表2 兩組患者免疫功能指標水平比較()

注：與治療前比，*P＜0.05。

CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 28.07±6.32 32.12±5.39* 25.86±2.03 21.27±2.49* 1.09±0.32 1.51±0.22*觀察組 51 27.95±6.27 36.68±5.65* 26.05±2.26 18.49±2.78* 1.07±0.27 1.98±0.38*t 值 0.134 5.458 0.125 5.596 0.341 7.644 P 值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05組別 例數

表3 兩組患者不良反應發生率比較[ 例(%)]

3 討論

結直腸癌是發生在結腸和直腸的惡性腫瘤，統稱為大腸癌。目前臨床中常以手術方式進行治療，術后需進行化療以阻礙癌細胞擴散和轉移。奧沙利鉑能夠產生烷化結合物阻礙細胞蛋白質和脫氧核糖核酸的合成，從而起到抗腫瘤的作用，但其單獨用藥會增加患者治療過程中的不適感，可增加雙歧桿菌三聯活菌，其能增加胃腸道的有益菌群，糾正腸道菌群紊亂，減少不良反應的發生。

結直腸癌的發生與腸道菌群環境有關，腸道菌群紊亂可改變機體代謝能力，同時厭氧菌的代謝物能促進致癌物質產生，從而導致結直腸癌的發生[3-4]。雙歧桿菌三聯活菌能夠直接定植于腸道，補充益生菌，并且能夠降低腸道定植部位的氧濃度以阻礙大腸桿菌等致病菌的繁殖，此外其還能夠結合腸黏膜上皮促進腸道菌群生物屏障的形成，提高黏膜免疫屏障的能力[5]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者糞便大腸桿菌水平低于對照組，而糞便糞腸球菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌的水平高于對照組；觀察組患者不良反應總發生率低于對照組，提示雙歧桿菌三聯活菌聯合奧沙利鉑能夠改善結直腸癌術后患者腸道菌群紊亂現象，降低不良反應發生率，促進病情恢復。

麻醉、手術、飲食等原因可導致患者機體內免疫功能下降。CD4+屬于輔助性T淋巴細胞，其能夠分泌免疫細胞因子促進淋巴細胞的功能，從而調節機體免疫功能，抑制病情惡化。CD8+能夠抑制B細胞抗體的免疫反應，促進病情發展。雙歧桿菌三聯活菌能夠提高胃腸道巨噬細胞的吞噬功能，同時延長T淋巴細胞壽命，抑制炎性因子釋放，提高患者機體免疫力[6]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者外周血CD4+百分比和CD4+/CD8+比值高于對照組，而外周血CD8+百分比低于對照組，提示雙歧桿菌三聯活菌聯合奧沙利鉑能夠提高結直腸癌術后患者的免疫功能。

綜上，雙歧桿菌三聯活菌聯合FOLFOX4化療能夠調節結直腸癌術后患者的腸道菌群，改善患者免疫功能，減少不良反應的發生，促進病情好轉，值得臨床推廣。但本研究樣本量較少，仍需擴大樣本量研究。