阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征型高血壓的診治進展

顧春苓，鄭 俊

（1.上海市寶山區顧村鎮菊泉新城社區衛生服務中心全科，上海 201907；2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院內分泌科，上海 200001）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS）是一種較為常見的睡眠呼吸調節障礙性疾病，其主要臨床表現為睡眠打鼾與短時間呼吸暫停，該病多發于中年肥胖男性，而女性絕經后患病率有明顯增加[1]。高血壓是一種可控但需終身治療的臨床常見心血管疾病，指血液在血管流動中對血管壁造成的壓力值持續高于正常水平。研究表明，我國高血壓患病率一直呈現走高趨勢，有35%～90%的OSAHS患者同時合并高血壓，而40%～60%的高血壓患者伴有OSAHS，且頑固性高血壓與OSAHS關系更為密切，OSAHS患者中頑固性高血壓患病率高達83%，均表明OSAHS與高血壓關系緊密[2]。目前，臨床對于OSAHS型高血壓發病機制研究較少，只推測可能與OSAHS導致的夜間慢性間歇性缺氧、高碳酸血癥、睡眠結構破壞、高胸腔負壓及激素變化有關。本文就OSAHS型高血壓的診治進展作以下綜述。

1 OSAHS 型高血壓臨床表現

OSAHS型高血壓患者其血壓水平與正常人相差極大，正常人血壓晝夜波動一般呈“勺型血壓”型曲線波動，指上午6時至10時與下午4時至8時血壓會出現兩個高峰曲線，而夜間血壓水平由于交感神經興奮減弱，迷走神經興奮增強，使得血壓下降，一般會低于白天血壓水平。而OSAHS型患者高血壓則正好相反，夜間血壓水平不僅不低于白天，甚至反向增高，其血壓曲線呈“非勺型血壓”或“反勺型血壓”曲線[3]。有研究表明，OSAHS型高血壓患者其血壓曲線呈“反勺型血壓”時會加大靶器官損傷程度，提高損傷概率，而進行針對OSAHS治療后，其血壓值明顯降低，且OSAHS型高血壓患者晝夜血壓節律得到有效改善，使得高血壓相關靶器官損害程度明顯減輕，良性循環下高血壓患者發病率和病死率也同步降低[4]。OSAHS不僅只對高血壓患者夜間血壓造成影響，對白天血壓也表現出了明確的劑量效應。當OSAHS型高血壓患者夜間睡眠時低通氣狀態持續時間越長，短時間呼吸暫停次數越多，患者白天血壓水平也會同步增高，呈現正相關狀態，即使患者處于白天意識清醒，且呼吸正常，無缺氧情況下，其交感神經活性也依舊維持在較高水平。

高血壓藥品并不具有耐藥性特點，但由于高血壓在一般情況下會呈現出不斷加重的特點，導致藥物治療控制血壓的效果逐漸減弱，單藥無法控制血壓時可采用聯合藥物控制血壓水平。當患者降壓藥品使用≥3種，卻依舊無法將血壓控制在正常范圍，即可判斷患者高血壓已具有耐藥性，耐藥性高血壓患者與非耐藥性高血壓患者相比，其心血管事件發病率與病死率大幅增加。有研究表明，耐藥性高血壓繼發于其他疾病的比例高達30%左右，而OSAHS是耐藥性高血壓患者常見并發疾病，也是耐藥性高血壓與難治性高血壓其主要原發病因之一[5]。有研究者通過對比OSAHS合并耐藥性高血壓患者是否經受OSAHS規范化治療發現，凡接受OSAHS規范化治療患者，其血壓水平明顯降低，這一研究結果表明，耐藥性高血壓患者治療流程中應推廣OSAHS診斷治療，可使耐藥性高血壓患者血壓水平得到有效控制[6]。

2 OSAHS 型高血壓的發病機制

2.1 內皮損傷與炎癥反應在人體生理機制中，局部血管收縮舒張、血管平滑肌增生、抑制血小板凝聚等調節血管功能的生理過程均有血管內皮參與調節，因而血管內皮因子也是動脈硬化發展過程中最常用檢測指標。內皮依賴性血管舒張功能受損是血管內皮功能障礙的主要表現，研究發現，OSAHS導致的呼吸暫停會導致人體出現缺氧，使得人體一氧化氮生物利用度降低、凝血功能發生異常，且呼吸暫停引起的低血氧癥會對OSAHS患者血管內皮造成一定損傷，影響一氧化氮形成，進而導致血管內皮功能障礙，而這些癥狀均會引發以高血壓為代表的一系列心血管疾病，包括心律失常、心肌梗死、精神異常等，內皮細胞短期暴露在低氧狀態下會導致血管張力與血流動力學出現變化，但這種變化可進行可逆性調節，阻力- 血管內皮依賴性擴張遲鈍指內皮細胞存在慢性缺氧應激時，人體血管出現平滑肌增殖與纖維化，使患者心血管系統與周圍組織產生不可逆性重構[7-8]。近年來，相關研究發現，健康人群的血清C-反應蛋白（CRP）與腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平均明顯低于中重度OSAHS患者，表明血管內皮功能受損所引發的慢性全身性炎癥反應與OSAHS型高血壓關系密切，OSAHS型高血壓患者內皮依賴性血管舒張能力受損可能與血漿可溶性內皮因子水平過高有關，亦發現單純高血壓患者的血管舒張能力明顯高于OSAHS型高血壓患者；且OSAHS型高血壓患者的內皮依賴性血管舒張能力低于具有相同缺氧暴露，但并無并發OSAHS型高血壓的患者，但目前OSAHS患者血漿內可溶性內皮因子水平升高原因尚不明確[9]。雖然近年來諸多研究表明以上指標均已被證實可作為OSAHS型高血壓診斷與預后標準，但有關OSAHS為何會導致血管內皮功能障礙和全身性炎癥的具體病因尚未知曉，有待進一步研究發現。

2.2 白日嗜睡情況與夜間睡眠質量目前，有關OSAHS患者睡眠結構紊亂與睡眠質量下降所誘發諸多心血管疾病問題已成OSAHS型高血壓發病機制研究熱點。OSAHS患者由于舌體肥大后墜，導致夜間睡眠時會反復出現上氣道塌陷、阻塞現象，其睡眠狀態常處于淺眠中，且覺醒閾值較低，睡眠狀態長期處于短時間睡眠及片段化睡眠，導致患者精神狀態較差，出現白日嗜睡、晨起口干、頭疼、抑郁、焦慮、注意力無法集中及記憶下降等精神癥狀，且繼發的多系統損傷使OSAHS患者心血管疾病并發率明顯增高。有研究結果顯示，OSAHS患者心血管疾病的獨立危險因素之一即為患者短睡眠持續時間，與睡眠時間＞ 6 h人群相比，睡眠時間＜ 5 h患者其低通氣風險增加500%，而睡眠時間在5～6 h患者低通氣風險明顯增加，低通氣導致的短睡眠患者其睡眠時間與高血壓急癥、心肌梗死、腦卒中、心源性猝死等事件的發生率具有相關性；由此可判定，導致OSAHS患者心血管疾病發生率增加的關鍵因素之一即為短睡眠持續時間[10]。

OSAHS患者由于夜間短時間、碎片化睡眠狀態，導致其白天通常會出現不同程度的乏力或嗜睡現象，有研究結果顯示，非高血壓中重度OSAHS患者其主觀日間嗜睡量表評分明顯優于中重度OSAHS合并高血壓患者[11]。另有研究表明，OSAHS型高血壓患者白天血壓水平也同樣受到OSAHS所導致的嗜睡狀態的影響[12]。

2.3 神經調節 OSAHS其臨床主要表現之一即為患者夜間睡眠出現反復多次呼吸暫停現象，長期呼吸暫停與低通氣狀態均會導致患者血液氧分壓降低，使得中樞神經與外周化學感受器受到刺激，以致交感神經興奮性增加。有研究人員通過對比OSAHS患者是否接受連續氣道正壓通氣（CPAP）治療發現，接受過CPAP治療的OSAHS患者尿液和血漿中兒茶酚胺水平明顯下降，交感神經興奮性明顯低于未接受CPAP治療的OSAHS患者，OSAHS患者其外周壓力感受器敏感性明顯低于正常水平，表明長期處于缺氧狀態的OSAHS患者不僅化學感受器興奮度過高，還會同步影響壓力感受器敏感程度，使得睡眠期間交感神經過度激活，極易誘發高血壓、心肌梗死等心血管疾病[13]。近年來有研究發現，OSAHS患者睡眠期間反復呼吸暫停導致的交感神經過度激活會使得大腦腦干交感神經及外周化學感受器定點上調，最終導致OSAHS患者白天交感神經興奮性同步升高，且片段性睡眠導致的重復性喚醒也會影響OSAHS患者白天交感神經活動情況[14]。所以，OSAHS患者每夜喚醒次數可成為預測患者白天交感神經活動情況的敏感指標。

3 OSAHS 型高血壓的治療

3.1 一般治療 OSAHS不僅會使心腦血管疾病和其他疾病的發病概率大幅增加，同時重度OSAHS患者未經治療，其睡眠結構紊亂導致患者易出現白天過度嗜睡及注意力不集中等現象，使得警覺性下降、反應遲鈍。對于已確診OSAHS型高血壓患者應從調整自身生活方式入手，肥胖型OSAHS型高血壓患者應注意控制或減輕體質量，改變自身飲食結構，戒除煙酒等不良習慣，避免過度勞累，并盡可能以側臥方式進行日常睡眠，可有效減輕氣道阻塞，緩解機體低氧狀態，便于控制血壓水平。

3.2 CPAP 治療目前，OSAHS患者其主要治療方式為CPAP，能有效降低患者血壓水平，血壓降低程度與使用時間顯著相關。由于有關OSAHS型高血壓藥物較少，臨床針對OSAHS型高血壓患者多針對其原發病和OSAHS進行分別治療。但有研究學者認為，CPAP對于OSAHS型高血壓血壓水平影響相當有限，但似乎對于耐藥性高血壓患者血壓水平控制效果更好，而相較于單藥即可控制血壓的高血壓患者，耐藥性高血壓患者其心血管并發癥發生率較高，且高血壓相關靶器官受損程度更高，該研究也對在耐藥性高血壓患者中進行OSAHS診斷提供有力的理論依據[15]。而有關CPAP是否會對OSAHS患者心血管事件發生率和死亡風險產生影響仍存在極大爭議[16]。一項有關中重度OSAHS合并心血管疾病患者規范化使用CPAP治療的研究發現，CPAP對中重度OSAHS患者心血管發生率并無明顯影響[17]；而另一項研究結果表明，CPAP能有效改善OSAHS患者睡眠期間呼吸狀態，但與心血管事件結局無關[18]。

以目前醫療水平，尚未發現能徹底治愈高血壓的治療方法，而高血壓患者血壓水平又與多種病死率較高的心腦血管疾病相關。因此，對于高血壓的長期管控便至關重要，以上研究結果均承認CPAP對于高血壓患者血壓水平的影響，但對其治療及預后效果保留質疑態度，這表明對于OSAHS型高血壓患者不僅要注重OSAHS的治療，同時也應關注OSAHS治療與高血壓常規治療相聯合治療方案的研究。

3.3 藥物治療水鈉潴留主要是由于腎小球濾過率減少，腎小管對鈉的重吸收增加，鈉離子潴留細胞外而引起水腫；其原因主要是腎臟調節功能出現障礙，導致水鈉排泄障礙，其是高血壓病理機制的中心環節，同時水鈉潴留導致的全身水腫，也是OSAHS患者夜間氣道阻塞的常見原因。有研究結果顯示，使用利尿劑對高血壓型OSAHS患者進行基礎降壓治療能有效改善患者動脈僵硬程度，且由于高血壓與OSAHS呈互相影響狀態，通過對OSAHS進行針對治療能有效降低耐藥性高血壓患者的血壓水平[19]。因此，對于OSAHS型高血壓患者，其一線降壓藥的選擇可考慮醛固酮拮抗劑以及利尿劑等藥物，此類藥物可有效改善患者咽部水腫狀態與上氣道阻塞情況，改善患者夜間睡眠質量，同時有效控制血壓水平。

3.4 手術與矯正治療鼻甲肥大、舌體肥大后墜、咽部黏膜組織肥厚、咽腔狹小等現象均是導致OSAHS越發嚴重的原因之一，有研究證明，鼻腔阻塞是咽腔阻塞的源頭之一，可根據OSAHS患者鼻腔、咽腔的阻塞情況選擇相應手術治療，有效改善患者夜間呼吸暫停通氣指數及機體低氧狀態，使得患者血壓水平得到有效控制[20]。口腔矯正器則適用于單純鼾癥的輕中度OSAHS患者，特別適用于下頜后縮者，對于無法耐受CPAP，患有手術禁忌證或進行手術后治療效果不佳者也可作為補充或代替治療措施。使用后可使OSAHS患者睡眠時下頜向前延伸，使舌根前移，避免后墜，開放舌部和咽部氣道，有效改善患者睡眠時呼吸道堵塞等情況，便于OSAHS型高血壓患者進行血壓管理。

4 小結與展望

OSAHS是一種病因不明的睡眠呼吸疾病，其臨床癥狀主要表現為夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停和白天嗜睡。OSAHS患者呼吸暫停易引起反復發作的夜間低氧和高碳酸血癥，可導致高血壓、冠心病、交通事故，甚至出現夜間猝死。OSAHS型高血壓患者夜間血壓下降明顯，即夜間血壓失去正常的晝夜節律性變化，因此OSAHS型高血壓是一種有潛在致死性的疾病。目前，國際針對OSAHS型高血壓依舊存在診斷和治療方面的認知不足，需進一步提高該方面認知，而由其引發的高血壓等心血管疾病更是健康威脅的一大隱患，且與原發性高血壓相比OSAHS型高血壓對于患者影響更大，極易產生耐藥性與預后不良。目前國內對于OSAHS治療多采用無創呼吸機、手術或口腔矯治器以改善OSAHS患者臨床癥狀，減輕OSAHS對血壓水平的影響。應重點關注OSAHS型高血壓的早期發病機制，病情發展原因及相關治療方案的優化，為OSAHS型高血壓早期發現及治療提供更多方案及理論支持。