基于A61P分類的陳皮復方發明專利的中藥關聯規則分析*

魏裕濤，張雙偉，高琪佩，張 曉，陸金國，冼建春，劉子志2,△，張競之△

(1. 廣州醫科大學附屬第二醫院，廣州 510260； 2. 廣東省中醫藥健康服務與產業發展研究中心，廣州 510006； 3. 惠州天知醫館，廣東 惠州 516001； 4. 廣州中醫藥大學，廣州 510006)

陳皮(PericarpiumCirriReticultae)為蕓香科植物橘(Citrus reticulate Blanco)及其栽培變種的干燥成熟果皮，根據品種可分為普通陳皮和廣陳皮。中醫認為陳皮性溫、味辛苦，入肺脾經，具有健脾理氣和祛濕化痰的功效，是臨床治療消化系統和呼吸系統疾病的常用藥[1]。近年來有藥理學研究指出，陳皮治療心血管系統、神經系統以及腫瘤等疾病有較好的療效，尤其對動脈粥樣硬化、腦卒中、胃癌等疾病能起到防治作用[2]。專利文獻是技術信息最有效的載體，它囊括了全球90%以上的最新技術情報，比其他科技文獻所提供的信息早5～6年[3]，能被國家知識產權局授權的發明專利更加具備新穎性、創造性和實用性等特點[4]，因此對陳皮發明專利的技術信息進行分析，能為陳皮后續研發提供重要參考信息。中藥方劑是中醫藥學寶庫中的瑰寶,中藥復方專利更是我國參與國際醫藥競爭最具優勢和特色的領域之一。在中醫藥發明專利中復方專利占據較大比例，但大部分的復方專利存在創造性和實用性不足等通病，如直接引用常用方劑或在原有方劑中加減幾味藥，或者實用性備受質疑，其臨床療效沒有通過動物、人體實驗的驗證，因此很難通過國家知識產權局的審查[5]。本研究有鑒于此，對法律狀態為授權的陳皮復方發明專利進行了研究，總結陳皮在各類用途與其他中藥的配伍規律，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

數據來源于國家知識產權局專利檢索及分析系統和歐洲專利局專利數據(Espacenet)，輸入檢索公式為(名稱or摘要or權利要求書=“陳皮”OR“橘皮”OR“桔皮”OR“新會皮”OR“貴老”)，Title or Abstract=(Dried orange peel OR Pericarpium Cirri Reticultae)，檢索日期為2000至2019年；國際專利分類號(International Patent Classification，簡稱IPC號)以世界知識產權組織(World Intellectual Property Organization，簡稱WIPO)公布的2019年版《國際專利分類表》為準[6]，IPC號的檢索范圍為醫藥相關的A61P(化合物或藥物制劑的治療活性)，把檢索到的專利文獻按以下納入、排除標準進行逐一閱讀和手工篩選。

1.2 納入標準

納入研究對象為含陳皮的復方、法律狀態為授權的發明專利。

1.3 排除標準

注意鑒別陳皮與橘紅、青皮與枳殼的區別；實用新型專利和外觀發明專利；法律狀態為公開、駁回、撤回和終止的專利；中藥提取物、提取方法及質量檢測方法的專利；信息不完整、專利號重復的專利。

1.4 數據提取

本研究按上述檢索公式及納入、排除標準篩選后，最終獲得2522個符合研究標準的專利。從每個專利的權利要求書中提取陳皮復方的中藥組合，每個專利記錄的信息包括專利號、申請日期、公告日期、申請人、申請地址、IPC號和中藥名稱，中藥名稱規范以全國高等中醫藥院校教材《中藥學》為標準[7]，忽略中藥的炮制方法和別名(如酒大黃、將軍規范為大黃)。

1.5 分析方法

以IPC號的A61P(醫藥用途)作為分類依據，從摘要中提取方劑中的每個中藥，每個方劑中所用到的中藥即為1個項集，使用同一用途所有專利的項集用于關聯規則分析。關聯規則分析的對象為出現頻率排名前50味的中藥，分析過程包括設定關聯規則和生成頻集2個步驟，第1步為根據不同需求設定最小支持度和最小置信度；第2步找出所有不小于最小支持度的頻繁項集；最后在每個最大頻繁項集中尋找大于或等于最小置信度的項集，從而得到陳皮在應用于不同用途時的常見中藥組合。置信度表示前項出現條件下后項出現的概率，支持度表示前后項同時出現的概率。本研究將采用SPSS modelate軟件進行以上關聯規則分析。

2 結果

2.1 陳皮復方專利的發展趨勢

本研究最終納入2522個法律狀態為授權的陳皮復方專利，通過對年授權量進行統計得到。圖1示，授權量在2009年以前整體水平變動不大，年授權量不高于70件。2010～2015年間授權量較前有很大提升，雖然在2012年出現倒退，但這可能與產業周期性調整有關。隨后在2014年一路攀升到最高的年授權量(351件)，2016～2018年間授權量有所回落。這可能與專利審核周期較長以及公開的滯后性有關。由此可見，隨著國家《專利法》以及專利審查制度的逐漸完善，加上近年來國家對陳皮種植項目的扶植以及中醫藥市場需求量增加，陳皮復方專利仍處于產業的發展期。

圖1 陳皮復方專利年授權量趨勢圖

2.2 陳皮復方專利的用途分布及趨勢

表1示，基于A61P分類對用途進行統計可得，專利授權量排名前5的適用證所對應IPC號分別為A61P1(消化系統疾病)、A61P11(呼吸系統疾病)、A61P31(抗感染)、A61P15(生殖系統疾病)和A61P25(神經系統疾病)，應用頻次合計2022次占總數的70.17%。這與陳皮的傳統適應癥比較一致。圖2示，結合年度進行分析，可見近10年的授權量增長同樣集中在以上3種用途，但用于腫瘤、神經系統和心血管系統疾病的專利數在近3年的增速值得關注。這與國內人群結構老齡化的改變以及受當前新的疾病發展趨勢影響有關。

表 1 陳皮復方專利用途應用頻次排名前10統計表

圖2 陳皮復方專利年度用途分布圖(授權專利件數)

2.3 陳皮復方專利的配伍規律探析

表2圖3示，本研究共納入2522個復方，與陳皮配伍排名前10的中藥以補虛藥為主，其次為化痰藥、利水滲濕藥和解表藥。從方劑藥物數量分布可以發現，方劑的藥味數最多64味，但大部分集中在7～15味，這與臨床用藥習慣比較接近。本研究選取前5個最常見用途探究陳皮與其他中藥的配伍規律如下。

表 2 陳皮復方專利配伍前10位中藥比較

圖3 方劑藥物數量分布圖

2.3.1 A61P1陳皮復方專利的配伍規律探析 表3示，“陳皮-枳殼-白芍-甘草”的組合化裁于柴胡疏肝散，體現了“見肝之病，必先實脾”的治療理念，其余組合主要來自補中益氣湯，為補氣與提氣相結合的組合。以上組合發揮了陳皮健脾理氣的作用，在治療消化道疾病上分別從“肝”“脾”論治，多用于腸胃神經紊亂、慢性胃腸炎、慢性膽囊炎和消化性潰瘍等疾病。

表3 用于消化系統疾病的常見中藥組合比較

2.3.2 A61P11陳皮復方專利配伍規律探析 表4示，“陳皮-杏仁-茯苓-甘草”是華蓋散的重要組成，具有祛痰止咳的功效；“陳皮-杏仁-桔梗-半夏-甘草”是杏蘇散的核心組合，其中桔梗、杏仁一升一降，使肺氣宣發肅降；陳皮和半夏的“二陳”組合為治療濕痰之基礎方，共奏理肺化痰之功。四君子湯合陳皮則為異功散，因“肺為儲痰之器，脾為生痰之源”，通過健脾化濕補益肺氣，體現了補脾益肺、補土生金的中醫思想。陳皮在治療呼吸系統疾病中主要發揮理氣化痰的作用，旨在從“肺”“脾”入手，常用于流行性感冒、上呼吸道感染和慢性支氣管炎等疾病。

表4 用于呼吸系統疾病的常見中藥組合比較

2.3.3 A61P31陳皮復方專利配伍規律探析 表5示，“桂枝-陳皮-甘草”出自《重訂通俗傷寒論》的桂枝橘皮湯[8]，通過溫陽和中、調和營衛以調動人體免疫系統，使機體獲得抗感染的抵抗力。與“黨參-當歸-白術”和四君子湯又分別組成補中益氣湯加減和異功散。在抗感染的復方中，陳皮主要起到和中的輔助作用，通過搭配補益正氣的組合以疏參術之甘滯，常應用于免疫力低下導致的反復呼吸道感染、肺結核和幽門螺旋桿菌感染等。

表5 抗感染的常用中藥組合比較

2.3.4 A61P15陳皮復方專利配伍規律探析 表6示，陳皮搭配四君子湯中“黨參-白術-茯苓”和四物湯中“熟地-川芎-當歸”，四君四物分別為益氣養血的基礎方，加陳皮理氣使之補而不膩，此類組合主要應用于氣血兩虛的月經不調、閉經、不孕癥等；組合4和組合5化裁于陳皮合逍遙散，陳皮增強原方疏肝理氣功效，使木郁達之、血虛得養，適用于肝郁脾弱血虛的月經周期紊亂、圍絕經期綜合征以及子宮肌瘤等常見更年期疾病。

2.3.5 A61P25陳皮復方專利配伍規律探析 表7示，在本節中陳皮的組合分為兩類，一類來源于柴胡疏肝散，疏肝解郁兼行氣止痛，用于治療肋間神經痛等外周神經?。涣硪活悂碓从谑韪渭娼∑B血的逍遙散，主要用于抗焦慮、抗抑郁、鎮靜和安眠。

表6 治療生殖系統疾病的常用中藥組合比較

表7 治療神經系統疾病的常用中藥組合比較

3 討論

近年來，隨著對陳皮中黃酮類化合物和揮發油等成分的研究逐漸深入，其用途已超越了消化、呼吸系統疾病的傳統功用范疇。有研究指出，陳皮在調節心血管、神經系統、抗感染以及抗腫瘤方面具有顯著療效，其作用機制也逐漸清晰起來[9-10]。本研究通過對陳皮復方發明專利技術信息進行分析，發現其用途以傳統適應癥為主，但非傳統適應癥的增速明顯?？梢灶A見的是，針對神經系統、心血管系統以及腫瘤等重大和新興疾病，陳皮復方專利將具有更廣闊的發展空間，也更符合專利法新穎性和創造性的評判審查標準。

通過關聯規則分析發現，陳皮與其他中藥的配伍存在以下特點：(1)中藥組合大部分都化裁于經方、效方或驗方。如常見的柴胡疏肝散、補中益氣湯、異功散或二陳湯等，但絕大部分復方專利并不是直接套用全方，而是作為一個核心藥物組合進行有創造性的搭配，從而獲得顯著的臨床療效，不然也不可能通過審查獲得授權。如異功散為陳皮與四君子湯的組合，是用于脾虛濕滯證的經典方，但通過搭配其他藥物發揮補脾益肺、補益正氣和資助先天的作用，應用于呼吸系統疾病、抗感染和生殖系統疾病，因此復方專利的創新來源為傳統中醫藥理論下的經典方劑；(2)復方運用過程中體現了辨證論治的用方理念。中醫治病的核心理論為辨證論治，中醫藥專利作為中醫藥思想指導下的產物與成果，必須遵循其辨證論治的用法，保持中醫藥專利的特色，方能保證其療效與實用性。如陳皮搭配“柴胡-白芍-當歸-白術-甘草”組合具有疏肝健脾補血的作用，既能應用于生殖系統中的更年期疾病，同時也適用于神經系統的精神障礙。由于不同疾病在發展過程中出現相同的“肝郁脾虛”證型，適用于同一藥物組合的治療，這種異病同治的用法也體現了辨證論治的內涵；(3)陳皮的用途及用法總體上偏傳統，尚未發揮陳皮潛在的功效。雖然近年來陳皮復方專利在用途上有所創新，但在非傳統適應癥中大多扮演佐藥或輔助用藥的角色。陳皮與補虛藥、化濕藥和解表藥(行氣藥)配伍較多，補氣行氣組合、行氣化濕組合以及行氣解郁組合較為常見，但陳皮與活血藥的配伍較為少見，與之相對應的氣滯血瘀、痰瘀互結證型仍有待開發。

針對以上特點，本研究認為在陳皮行業蓬勃發展的大好形勢下，申請人應積極研發用于腫瘤、神經系統和心血管系統等新興疾病的陳皮復方專利，在研發過程中應保持中醫藥專利特色，遵循辨證論治的用藥原則，通過中藥配伍發揮陳皮更大的醫用價值。