柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)性抑郁的有效性及安全性系統(tǒng)評價與Meta分析*

聶文祎，王新宇，岳廣欣△，楚天云，張歡潤，梁 媛△

(1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700； 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，鄭州 450000)

腫瘤相關(guān)性抑郁(腫瘤抑郁癥)是指腫瘤患者在腫瘤(或癌癥)治療過程中或者治療后出現(xiàn)乏力、情緒低落等癥狀，嚴(yán)重者會出現(xiàn)自殺傾向，臨床上稱之為病理性抑郁狀態(tài)或綜合征，并非精神病性抑郁[1-2]。90%的腫瘤患者在抗腫瘤治療過程中或治療后會產(chǎn)生不良情緒，手術(shù)、抗腫瘤藥物造成的身體不適致患者最終發(fā)生抑郁障礙[3]。

臨床主要使用氟西汀、艾司西酞普蘭等抗抑郁藥治療腫瘤相關(guān)性抑郁[4]。抗抑郁藥不僅容易引起血壓不穩(wěn)定、頭暈頭痛等不良反應(yīng)，而且抗抑郁顯效時間長。柴胡加龍骨牡蠣湯由柴胡、鉛丹、龍骨、人參、牡蠣、茯苓、生半夏、桂枝、大黃、黃芩、生姜、大棗組成，具有疏肝健脾、調(diào)和陰陽等功效[5-6]。臨床研究驗證，柴胡加龍骨牡蠣湯有很好的抗抑郁療效[7]。檢索得到柴胡加龍骨牡蠣湯的系統(tǒng)評價共9篇[8-16]，其中關(guān)于抑郁癥的系統(tǒng)評價有2篇[8-9]，治療中風(fēng)后抑郁3篇[10-12]，治療失眠2篇[13-14]，治療圍絕經(jīng)期綜合征1篇[15]，治療心臟神經(jīng)癥1篇[16]，未能檢索到柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)性抑郁的系統(tǒng)評價。本研究擬對柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)性抑郁的隨機(jī)對照試驗開展薈萃分析，以獲得療效及安全性證據(jù)，為臨床運用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)性抑郁提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為柴胡加龍骨牡蠣湯和對照組治療腫瘤相關(guān)性抑郁的臨床隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語種主要包括中文和英文。干預(yù)措施：對照組為僅用抗抑郁西藥；試驗組為單獨運用柴胡加龍骨牡蠣湯(加減)或者柴胡加龍骨牡蠣湯(加減)+抗抑郁西藥。研究對象：符合腫瘤相關(guān)性抑郁的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、不良反應(yīng)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

遇到數(shù)據(jù)重復(fù)或者相同的文章僅保留其中1篇；非RCT、無法獲取全文、動物實驗、個案報道、抑郁癥發(fā)病原因與腫瘤無關(guān)的文獻(xiàn)均予以剔除；排除文中試驗組治療方案運用其他中醫(yī)治療方法(針灸或者其他中藥)、輔助治療方案(心理、護(hù)理等療法)的文獻(xiàn)等。

1.3 檢索策略

四大中文數(shù)據(jù)庫加三大英文數(shù)據(jù)庫，如萬方、知網(wǎng)、VIP、CBM；Cochrane Library、PubMed、Embase。相關(guān)檢索詞用“柴胡(加)龍骨牡蠣湯”“腫瘤性抑郁OR腫瘤相關(guān)性抑郁OR腫瘤抑郁癥”，英文檢索詞用“Chaihu longgu muli tang OR Chaihu longgu muli decoction OR Chaihu longgu muli formula”“Neoplastic depression OR Tumor-related depression OR Tumor depression”，并結(jié)合數(shù)據(jù)庫的各自特征進(jìn)行全面檢索，檢索時間為自建庫起至2020年4月，再利用圖書館等資源查找一些灰色文獻(xiàn)(包括沒有正式發(fā)表的文章或者會議文章等)。

1.4 評價方法

1.4.1 文獻(xiàn)篩選與評價 按照最初的納入篩選標(biāo)準(zhǔn)，選擇至少2～3名評價員(第3名研究員主要承擔(dān)有歧義文章的篩選工作)，嚴(yán)格且獨自對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。查重完成之后依次閱讀摘要和內(nèi)容，剔除不符合要求的文獻(xiàn)，最后整理出所有符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.4.2 文獻(xiàn)管理與資料提取 對所有文獻(xiàn)集中導(dǎo)入Note Express文獻(xiàn)管理器進(jìn)行管理，全文閱讀并提取出文獻(xiàn)的發(fā)表作者、年份、臨床結(jié)局指標(biāo)、樣本含量、干預(yù)措施等關(guān)鍵信息，最后繪制成表。

1.4.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價 嚴(yán)格按照Review Manager 5.3中的隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入的文獻(xiàn)從隨機(jī)序列生成、分配隱藏、研究結(jié)果完整性、盲法、脫落報備、其他偏倚風(fēng)險6個方面進(jìn)行評估，最后根據(jù)PRISMA聲明和AMSTER標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)自我評估[17-18]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Review Manager 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，所納入研究之間的異質(zhì)性檢驗分析，同質(zhì)性高的采用固定效應(yīng)模型(P>0.1，I2<50%)，否則需使用隨機(jī)效應(yīng)模型(P≤0.1，I2≥50%)。樣本量少不適合合并進(jìn)行Meta統(tǒng)計分析的，通常采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選過程

圖1示，按照搜索詞和檢索方法查閱與檢索三大英文和四大中文文獻(xiàn)庫共獲得814篇文獻(xiàn)。經(jīng)過查重之后，210篇文獻(xiàn)需要進(jìn)一步閱讀題目和摘要，根據(jù)文章題目與摘要剔除134篇不相關(guān)文獻(xiàn)，其余76篇需要全文閱讀的文獻(xiàn)；再根據(jù)全文排除57篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入19篇中文文獻(xiàn)[19-37]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本信息

表1示，19個研究[19-37]的總樣本量為1892例，試驗組949例，對照組943例。干預(yù)措施主要為柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs西藥抗抑郁藥(氟西汀、草酸艾司西酞普蘭片、三環(huán)類抗抑郁藥、鹽酸帕羅西汀片、多慮平+艾司唑侖)，加減柴胡加龍骨牡蠣湯+氟西汀vs氟西汀，加減柴胡加龍骨牡蠣湯+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片。

表1 納入研究的基本特征

研究樣本量年齡/歲干預(yù)措施TCTotalTC試驗組對照組療程/d結(jié)局指標(biāo)不良反應(yīng)/事件/例數(shù)試驗組對照組王錦輝2016[35]50男32女1850男30女2010065.43±5.4366.13±5.98加減柴胡加龍骨牡蠣湯口服草酸艾司西酞普蘭片42①②④—秦 宏2016[36]40男22女1840男23女178042～78(56.3±2.5)43～78(57.8±2.6)加減柴胡加龍骨牡蠣湯口服鹽酸帕羅西汀片30①②—王錦輝2016(2)[37]34男16女1834男17女176826～67(45.6±5.7)25～66(47.2±4.8)加減柴胡加龍骨牡蠣湯多慮平+艾司唑侖30①②—

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

圖2表2示，19個研究中有7個研究報告提到用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)序列，并對受試者平均分組[19,25,30,32-34,37]，其余研究均未報告隨機(jī)序列生成方法，僅提及隨機(jī)字樣。有5個研究[19-21,34,37]報告研究試驗通過相關(guān)倫理要求，且參加臨床試驗的患者均簽屬知情同意書，僅有1個研究報告詳細(xì)說明脫落情況[33]，其余研究沒有報告是否存在脫落情況，存在選擇性報告風(fēng)險。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險所占百分比

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床總有效率 圖3示，共納入14項研究，根據(jù)干預(yù)措施的不同將進(jìn)行亞組分析，柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片納入研究4項[21,26,30,35](P=1.00；I2=0%)，符合固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療腫瘤抑郁癥優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片[RR=1.23，95%CI(1.22，1.36)，P<0.0001]；圖4示，加減柴胡加龍骨牡蠣湯+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片共納入2項研究[22,32](P=0.61；I2=0%)，結(jié)果顯示加減柴胡加龍骨牡蠣湯+草酸艾司西酞普蘭片優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片[RR=1.24，95%CI(1.10，1.40)，P=0.0005]；圖5示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs氟西汀共納入3項研究[24,33-34](P=0.51；I2=0%)，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于氟西汀[RR=1.15，95%CI(1.07，1.23)，P<0.0001]；圖6示，加減柴胡加龍骨牡蠣湯vs鹽酸帕羅西汀片共納入2項研究[29,36](P=0.43；I2=0%)，結(jié)果顯示加減柴胡加龍骨牡蠣湯優(yōu)于鹽酸帕羅西汀片[RR=1.10，95%CI(1.01，1.21)，P=0.004]。

圖3 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片

圖4 柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片

圖5 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs氟西汀

圖6 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs鹽酸帕羅西汀片

表3示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀vs氟西汀共納入1個研究[19]，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀優(yōu)于氟西汀[RR=1.37，95%CI(1.01,1.86)，P=0.004]；柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs三環(huán)類抗抑郁藥共納入1個研究[23]，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于三環(huán)類抗抑郁藥[RR=1.20，95%CI(1.03,1.39)，P=0.002]；柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs多慮平+艾司唑侖共納入1個研究[37]，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于多慮平+艾司唑侖[RR=1.28，95%CI(1.03,1.59)，P=0.003]。但鑒于以上描述性分析數(shù)量較少，以上結(jié)果僅作為參考，進(jìn)一步論證還需要樣本量更大的臨床試驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。

表3 其他干預(yù)措施總有效率比較

2.4.2 HAMD評分 圖7示，共納入12項研究，根據(jù)干預(yù)措施的不同將進(jìn)行亞組分析，符合柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片的研究有5項[20,25-26,30,35](P=0.94；I2=0%)，考慮固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減在降低HAMD評分方面優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片[MD=-6.01，95%CI(-7.04，-4.97)，P<0.00001]；圖8示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片共納入2項研究[22,32](P<0.0001；I2=94%)，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片[MD=-5.44，95%CI(-9.75，-1.12)，P=0.01]；圖9示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀vs氟西汀共納入2項研究[19,28](P=0.001；I2=90%)，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀優(yōu)于氟西汀[MD=-6.13，95%CI(-9.45，-2.81)，P=0.0003]。

圖7 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片

圖8 柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片

圖9 柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀vs氟西汀

柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs氟西汀共納入1個研究[24]，試驗組的加權(quán)均數(shù)差(MD)為10.14，標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為2.15；對照組的MD為17.67，SD為2.39，對照組和試驗組的樣本量均為40，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于氟西汀[MD=-7.53，95%CI(-8.53,-6.53)，P<0.00001]。柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs鹽酸帕羅西汀片共納入1個研究[36]，試驗組的MD為10.25，SD為1.04；對照組的MD為13.76，SD為2.25，對照組和試驗組的樣本量均為40，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于鹽酸帕羅西汀片[MD=-3.51，95%CI(-4.28,-2.74)，P<0.00001]。柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs多慮平+艾司唑侖共納入1個研究[37]，試驗組的MD為10.24，SD為3.54；對照組的MD為19.58，SD為5.74，對照組和試驗組樣本量均為34，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于多慮平+艾司唑侖[MD=-9.34，95%CI(-11.61,-7.07)，P<0.00001]。但鑒于以上描述性分析數(shù)量較少，以上結(jié)果僅作為參考，進(jìn)一步論證還需要更大樣本量的臨床試驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。

表4 其他干預(yù)措施的HAMD評分

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 圖10示，有11項研究因為干預(yù)措施不一致需進(jìn)行亞組分析，有4項研究[21,25-26,30]符合柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片(P=0.42；I2=0%，符合固定效應(yīng)模型)。結(jié)果顯示，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片[RR=0.19，95%CI(0.10，0.35)，P<0.00001]；圖11示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs氟西汀共納入3項研究[24,33-34](P=0.35；I2=5%)，結(jié)果顯示單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于氟西汀[RR=0.19，95%CI(0.10，0.35)，P<0.00001]；圖12示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片共納入2項研究[22,32](P=0.24；I2=28%)，結(jié)果顯示單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片[RR=0.21，95%CI(0.08，0.52)，P=0.0008]；圖13示，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀vs氟西汀共納入2項研究[19,28](P=0.76；I2=0%)，結(jié)果顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀優(yōu)于氟西汀[RR=0.21，95%CI(0.08，0.59)，P=0.003]。

圖10 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs草酸艾司西酞普蘭片

圖11 柴胡加龍骨牡蠣湯加減vs氟西汀

圖12 柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片vs草酸艾司西酞普蘭片

圖13 柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀vs氟西汀

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 表5示，患者會出現(xiàn)口干便秘、疲倦、視力模糊、頭暈惡心頭痛等不適，11個研究[19,21-22,24-26,28-30,32-34]報告情況。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生情況匯總

2.4.5 發(fā)表偏倚分析 當(dāng)出現(xiàn)相同比較類型的同一個結(jié)局指標(biāo)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)大于10篇，需要作“漏斗圖”進(jìn)行評估是否存在發(fā)表偏倚。本文沒有達(dá)到要求的結(jié)局指標(biāo)，故不作漏斗圖。

3 討論

本研究主要從臨床總有效率、HAMD評分系統(tǒng)評價柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)性抑郁的有效性。Meta分析結(jié)果提示，在臨床總有效率方面，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片；加減柴胡加龍骨牡蠣湯+草酸艾司西酞普蘭片優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片；柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于氟西汀；加減柴胡加龍骨牡蠣湯優(yōu)于鹽酸帕羅西汀片。在降低HAMD評分方面，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀優(yōu)于氟西汀。本研究主要從不良反應(yīng)發(fā)生率和不良反應(yīng)情況系統(tǒng)評價柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)性抑郁的安全性。Meta分析結(jié)果顯示，在降低不良反應(yīng)率方面，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片，單用柴胡加龍骨牡蠣湯加減優(yōu)于氟西汀；柴胡加龍骨牡蠣湯加減+草酸艾司西酞普蘭片優(yōu)于草酸艾司西酞普蘭片，柴胡加龍骨牡蠣湯加減+氟西汀優(yōu)于氟西汀。不良反應(yīng)反面，柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)性抑郁所產(chǎn)生的不良反應(yīng)少、副作用少，臨床比抗抑郁藥更適合治療腫瘤相關(guān)性抑郁。本研究局限性主要有以下3個方面：隨機(jī)序列方面，僅有7個研究運用隨機(jī)數(shù)字表法，剩余研究僅提及隨機(jī)字樣，容易造成偏倚風(fēng)險；納入研究存在合并腫瘤相關(guān)疾病、中藥加減組成不完全相同、用藥劑量、療程等差異可能會造成一定的偏倚；19篇文獻(xiàn)均未在文中具體交代分配隱藏、盲法等問題；僅有1篇文獻(xiàn)詳細(xì)報告了研究過程中的脫落情況，剩余18篇文獻(xiàn)均未提及有脫落情況存在。目前抗抑郁藥存在起效慢、療效差和副作用大等問題，對于腫瘤相關(guān)性抑郁的治療效果較差[38]。基于本研究的結(jié)果，柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)性抑郁療效明顯，可提高臨床總有效率，并改善患者HAMD評分，而且可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率，在臨床中對腫瘤相關(guān)性抑郁的患者可以充分發(fā)揮柴胡加龍骨牡蠣湯的特色，改善腫瘤相關(guān)性抑郁患者的生存質(zhì)量。考慮到納入的隨機(jī)對照試驗還存在試驗設(shè)計和方法上的不足(沒有實施盲法、分配隱藏等問題)，建議進(jìn)一步開展多臨床中心合作、嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)、大樣本的臨床研究，為柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)性抑郁提供更有說服力的循證依據(jù)。