學齡前感音神經性耳聾大腦半球間鏡像同倫連接的fMRI研究

尹義張小旭劉雅文沈桂權劉靜黃明明趙厚育余暉*

1貴州醫科大學附屬醫院影像科(貴陽 550004)

2貴州醫科大學附屬醫院耳鼻喉科(貴陽 550004)

先天性耳聾(congenital deaf,CD)是由各種原因引起各級聽覺中樞神經元受損，從而導致新生兒出生后聽力不同程度受損[1,2]，其中大約90%為感音神經性聾(sensorineural hearing loss,SNHL)，SNHL 屬語前聾[3]。據統計，新生兒SNHL中大約有1‰-6‰為重度至極重度[4]。患兒因缺乏聲音的刺激，聽覺傳導通路的發育異常，最終導致大腦的結構及功能發生改變和重組[5]。對于重度以上耳聾患兒，人工耳蝸植入(cochlear implantation,CI)是患兒對于藥物或其他方法治療無效、助聽器無法補償的最佳治療手段[6]，目的是使患兒重構聽覺輸入，盡可能恢復聽覺皮層的結構和功能，最終使患兒重獲語言表達和交流能力[7]。常規影像學顯示內耳未見異常的患兒CI術后聽力恢復效果不盡相同，而且大部分患兒CI術后仍然存在一定程度的聽覺及語言行為能力問題，這提示大部分的患兒聽覺障礙可能位于聽覺相關腦區而非腦外結構。因此，術前對患兒聽覺通路及其相關腦區進行細致評估顯得至關重要。目前，fMRI用于SNHL患兒研究的常用方法有功能連接(functional connectivity,FC)、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)及低頻振幅(amplitude of lowfrequency fluctuation,ALFF)，這些方法主要從局部角度去觀察耳聾患兒大腦功能的變化[4-6]；VMHC主要從全腦層面去評價雙側大腦半球間同步活動及功能變化[8]，但在SNHL患兒的研究報道少見。本研究利用VMHC方法來探討學齡前SNHL患兒半球間功能連接變化情況。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2017年5月至2019年10月于我院耳鼻喉科準備行單側CI術的42例學齡前兒童SNHL患兒，男22例，女20例，平均為3.29±1.46歲；納入標準參照人工耳蝸植入工作指南(2013)修訂解讀，本組均無佩戴助聽器。所有入組的SNHL患兒均行聽性腦干反應(auditory brainstem response,ABR)測試，本組患兒ABR為99.97±7.08dB nHL。收集0-6歲聽力正常的HC組32例，男15例，女17例，平均為3.09±1.78歲；ABR為15.21±4.66dB nHL。

1.2 患兒CI術后問卷隨訪

本研究中42例SNHL患兒均在我院耳鼻喉科行單側CI，術后6個月進行電話隨訪語言恢復情況，隨訪根據諾丁漢大學Nikolopoulos等[9]提出的言語可懂度(speech intelligibility rating,SIR)標準進行評分。評分人為患兒家長，其可行性已經得到驗證[10](具體評分規則間見表1)。

表1 言語可懂度分級標準Table 1 Speech intelligibility rating(SIR)

1.3 MRI數據采集

使用Philips Achieva 3.0T MRI及8通道頭部線圈。檢查前患兒口服10%水合氯醛溶液，用量為0.5 mL/kg，鎮靜后行MRI檢查。受試者仰臥，頭部兩側加用海綿墊固定以減少頭部運動。首先對受試者行常規T1WI、T2WI及FLAIR掃描，以排除腦實質的腫瘤、感染、發育異常等明顯病變，隨后行3D T1WI和BOLD數據采集。BOLD采用EPI序列，參數為:TR2000ms，TE30ms，FA90°，FOV220mm×220mm，矩陣64×64，層厚3.4mm，層間距3.4mm，層數35；3DT1WI采用3D TFE-ref序列，參數為:TE 4.6ms，TR 9.2ms，FA8°，FOV 220mm×220mm，矩陣276×227，層厚1.6mm，層間距0.8mm，層數180。

本研究經貴州醫科大學附屬醫院倫理學委員會批準；檢查前受試者父母均簽署知情同意書。

1.4 數據處理及分析

1.4.1 MRI數據預處理

使用rest-fMRI數據處理助手DPABI(http://rfmri.org/dpabi4.3)和SPM12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)基于MATLAB(R2013b)平臺進行數據預處理。步驟包括：首先將DICOM格式轉換為NIFTI格式、去除前10個時間點、時間層校正、頭動校正，將頭部運動在任意x、y或z方向上移動超過3mm或旋轉大于3°的受試者排除，其次將結構像(3DT1W)和及功能像(fMRI)根據兒童模板進行分割、配準，將fMRI數據標準化到蒙特利爾神經病學研究所(MNI)空間，并進行重新采樣(3mm×3mm×3mm)及全寬半高(FWHM=4mm)高斯平滑，最后濾波(0.01～0.08Hz)和去線性漂移，以減少低頻線性漂移和高頻生理性噪聲的影響。

1.4.2 統計分析

使用Rs-fMRI數據分析工具包REST(http://www.restfmri.net)對兩組數據進行雙樣本t檢驗比較兩組樣本VMHC統計腦圖，得到兩組之間的VMHC差異，回歸協變量包括性別和頭部運動；經多重校正后P＜0.05(采用AlphaSim校正，單體素的P＜0.001，最小團塊＞49體素)的腦區差異有統計學意義。用REST Slice Viewer和BrainNet Viewer顯示結果。

采用SPSS 25.0統計軟件對臨床資料、SIR評分進行統計分析，組間定量資料符合正態分布，采用雙樣本t檢驗，定性資料采用χ2檢驗；兩者相關性分析用Pearman相關分析。

2 結果

2.1 參與者的人口統計學和臨床特征

3例SNHL患兒和3例HC因頭部動(平移＞3mm或旋轉＞3°)而被排除。最終有39例SNHL患者和29例HC被納入本研究，兩組間ABR具有顯著統計學差異(***P＜0.001)，性別及年齡無統計學差異(P＞0.05)(表2)。

表2 人口統計學和臨床資料Table 2 Demographic and clinical datas

2.2 CI術后6個月隨訪結果

納入研究39例患兒CI術后6個月SIR評分：高分組(4和5分)14人，年齡3.19±0.85歲；中分組(3分)10人，年齡3.67±1.60歲；低分組(1和2分)15人，年齡3.03±1.84歲，各組之間年齡差異無統計學意義(P=0.571)。

2.3 VMHC組間分析和VMHC值與SIR評分的相關性分析

與HC組比較，SNHL患兒組雙側STG、pLC及mPFG的VMHC減低；雙側丘腦、MFG及SAG的VMHC增高(表3和圖1)；SIR評分與SNHL患兒STG、pLC、丘腦、SAG及PCC的VMHC值呈正相關，與MFG、mFPG及postCG的VMHC值無相關性(表4和圖2)。

表3 SNHL組(n=39例)較HC組(n=29例)VMHC存在差異的腦區統計表Table 3 Statistical table of brain regions with VMHC differences between patiens with SNHL(n=39)and HC group(n=29)

表4 SNHL(n=39例)患兒差異腦區VMHC值與SIR評分的相關性結果Table 4 The correlation between VMHC value of different brain regions and SIR score in children with SNHL(n=39)

圖1 SNHL組(n=39例)較HC組(n=29例)VMHC顯著改變的腦區圖。A:軸向可視化圖；B:表面可視化圖。VMHC減低的腦區包括雙側STG、mPFG和pLC；VMHC增強的腦區包括雙側丘腦、MFG、SAG、postCG和PCC(AlphaSim校正，P＜0.001)。顏色條表示T值。Fig.1 The brain area of patients group(n=39)was significantly different from HC group(n=29).A:Axial visualization,B:Surface visualization.The decreased areas of VMHC were bilateral STG,mPFG and pLC;the enhanced areas of VMHC were in bilateral thalamus,MFT,SAG,postCG and PCC(AlphaSim corrected,P＜0.001).Colorbars indicate the T value.Abbreviation:STG=superior temporal gyrus;mPFG=medial prefrontal gyrus;pLC=posterior lobe of cerebellum;MFG=middle frontal gyrus;SAG=supramarginal gyrus;postCG=postcentral gyrus;PCC=posterior cingulate cortex.

圖2 SIR評分與SNHL組的雙側丘腦、STG、pLC、SAG及PCC的VMHC值呈正相關(A-E)，與MFG的VMHC值無相關性(F)。Fig.2 The SIR score was positively correlated with VMHC values of bilateral thalamus,SFG,pLC,SAG and PCC in SNHL group(A-E),while no correlated with VMHC values of MFG(F).Abbreviation:STG=superior temporal gyrus;pLC=posterior lobe of cerebellum;SAG=supramarginal gyrus;PCC=posterior cingulate cortex;MFG=middle frontal gyrus.

3 討論

Rs-fMRI越來越備受關注，它可以檢測大腦內部連接的活動模式及兩個半球之間的相互作用。左右大腦半球相同起源的神經元內源性自發活動具有高度相似性，即功能同倫[8]。VMHC被用于分析兩個半球間的功能連接，同時反映半球之間的信息交流模式[11]。本研究采用VHMC來探討學齡前SNHL患兒半球間功能連接變化情況，該研究結果為CI術后言語康復的評估提供一定的參考依據。

3.1 SNHL患兒VMHC減低區域的分析

本研究結果顯示，SNHL患兒雙側STG及pLC的VMHC減低；顳上回是次級聽覺皮層區中樞，主要接受聲音的刺激；顳上回的后部是聽覺的聯絡區，主要處理聽覺、視覺及本體感覺等輸入信號。既往研究顯示重度SNHL聽覺區域ReHo顯著減低，提示聽覺和語言皮質功能受損[4]。另外有研究認為聽覺剝奪后，通過控制殘余感覺輸入使跨模態重組正向激活[12]。本研究雙側STG的VMHC減低，說明聽覺中樞受損，其它感覺皮層較少參與到聽覺區域加工的重組。小腦是運動的重要調節中樞，傳統上認為小腦參與運動控制。然而，新的證據表明小腦在聽覺過程中也發揮著重要作用；對此，有研究顯示SNHL患者小腦到聽覺區和非聽覺區的功能連接被破壞，而且小腦內部的連接也降低[13]。本研究pLC的VMHC減弱，可以推測聽覺剝奪后，SNHL患兒小腦的功能環路破壞，導致內部功能連接減低，這與報道相符合。相關性分析顯示，STG及pLC的VMHC值與SIR評分呈正相關，前者可能與疾病本身和內部功能異常有關，后者可能是小腦半球內部功能異常導致。

3.2 SNHL患兒VMHC增強區域的分析

本研究結果顯示，SNHL患兒雙側MFG、postCG、SAG及丘腦的VMHC增強；額中回可能參與語言及語意的分析與整合、介導空間記憶，參與執行認知功能等；Yang[14]研究發現耳聾患者的執行注意功能發生改變。中央后回參與聯合運動的調控及姿勢的維持，與皮下神經核團存在廣泛的聯系，研究也發現SNHL患者中央后回發生改變[15]。緣上回是Wemicke語言區重要組成部分，負責處理語言，對此有學者運用語言任務刺激發現耳聾患者語言處理功能腦區連接減弱[16]。Gordon等[17]研究發現長期聽覺剝奪后，導致其他感覺模式的功能增強，提示聽覺區域發生了功能重組。丘腦是大腦-小腦回路的主要中繼站，調節小腦與大腦皮層之間的信息[18]。以上這些研究證實了患兒聽覺剝奪后，大腦為了使半球間信息傳遞、分析整合更加協調，上述腦區的功能發生改變及相應腦區發現功能重組，而丘腦在重組調節中起重要作用。相關性分析顯示，患兒雙側SAG及丘腦的VMHC值與SIR評分呈正相關，這提示耳聾患兒通過加強語言及皮層運動區域的功能來補償聽覺的不足，對患兒術后語言恢復有一定影響。

3.3 SNHL患兒默認網絡的VMHC的改變

本研究中，SNHL患兒PCC的VMHC增高，而mPFG的VMHC減低。PCC和mPFG是默認網絡(default mode network,DMN)的主要組成[6,19]，在休息無活動狀態下大量神經元進行自發活動。PCC可以被記憶以及情緒表達激活，負激活可能代表此功能遭到破壞[20]。mPFG也可能對情緒處理和情境記憶的提取有作用，其接受來自體部與外部的感覺性信息，表明其可能參與整合內外部環境信息[21]。本研究患兒PCC的VMHC增高，mPFG的VMHC減低，提示聽覺剝奪后，靜息狀態下患兒大腦在傳遞和處理情景記憶、情緒等信息時主要以DMN的PCC參與為主，而mPFG的功能可能被抑制，這進一步驗證了以往的研究[20-22]。相關性分析顯示，患兒聽覺剝奪后，DMN的PCC激活可能有助于患兒CI術后語言恢復，而DMN的mPFG功能改變可能不利于術后語言恢復。

本研究中，在MRI掃描前均通過口服水合氯醛鎮靜，有學者進行了相關研究提示口服水合氯醛在鎮靜與非鎮靜的小兒之間沒有發現顯著差異[23]，并且表明該藥物睡眠下靜息態fMRI對大腦的皮層功能無明顯影響。

4 結論

綜上所述，學齡前SNHL患兒雙側STG及pLC的VMHC減低，而DMN的PCC和mPFG、語言處理區域及軀體感覺中樞的VMHC增強，提示聽覺剝奪后機體為協調半球間信息傳遞及整合，大腦出現了新的功能代償及相應腦區功能發生重組，且影響小腦半球的內部功能調節。相關性分析提示，DMN的PCC和mPFG、深部核團的丘腦及感覺運動皮層區域的功能代償或重組可能有助于術后語言的康復。本研究不足：未考慮耳聾時間，未進行年齡段分組討論以及樣本量小，在今后的研究工作中應加強這些方面研究。