糖尿病對帶狀皰疹病人的預后影響及其危險因素研究*

吳征元 杜佳溪 孫 悅 季云晶 李勝男 王溢文 申 文

（1 江蘇省徐州醫科大學麻醉學重點實驗室，徐州221004；2 徐州醫科大學附屬醫院皮膚科，徐州221002；3 徐州醫科大學附屬醫院疼痛科，徐州221002）

糖尿病 (diabetes mellitus, DM) 是最常見的慢性非傳染性疾病之一，其發生主要由于胰島β 細胞破壞損傷致胰島素分泌不足或其他原因導致胰島素敏感性降低所引起[1]。根據國際糖尿病聯盟 (International Diabetes Federation, IDF) 的資料顯示，全球患有DM 的人數約為4.15 億，到2040 年預計這一數字將增加至6 億以上[2]。隨著我國人口老齡化進程的加快，糖尿病將影響我國1 億老年人的晚年健康，這將成為我國最主要的公共衛生問題[1]。

帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 是由長期潛伏在脊髓后根或顱神經節內的水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus, VZV) 經再激活后引起的感染性皮膚病[3]。我國目前尚缺乏HZ 的大型流行病學調查，近期Yang 等[4]對國內7 所城市醫院進行調查后發現，HZ 及帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia,PHN) 的患病率分別為7.7%和2.3%，在HZ 病人中，29.8%會發生PHN。大約3/4 的病人存在DM 以及高血壓等合并癥。HZ 常合并有神經病理性疼痛，可表現為持續性或間斷性劇烈疼痛，許多病人可伴有情緒及睡眠障礙，更有甚者會產生自殺傾向。顯著影響病人的日常生活和心理健康[3]。

HZ 好發于老年或免疫缺陷的個體中，這主要由VZV 介導的細胞免疫水平(cell-mediated immunity,CMI)降低所致[3]。既往研究表明DM 中HZ 的高發生率可能與DM 中CMI 降低有關[5]。目前較少有研究去分析DM 與HZ 預后情況之間的聯系。本研究擬分析在相同治療方案下，合并DM 的HZ 病人在治療前后的疼痛以及睡眠質量等方面的差異，并分析影響HZ 病人預后情況的危險因素。

方 法

1.一般資料

本研究已獲得徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書（倫理號：XYFY2019-KL050）。采用前瞻性研究設計方法，選取2018 年8 月至2019 年8 月入住我院皮膚科的中胸段HZ 病人90 例，若病人有DM 史，或試驗期間一直服用DM 藥物，或隨機血糖大于200 mg/dl，為D 組（糖尿病組），另一組病人為N 組（非糖尿病組），每組45 例。

納入標準：①符合2018 年中國專家共識的DM 及HZ 診斷標準，皰疹位于T3-T12脊神經支配區域[1,3]；②年齡50～90 歲；③HZ 病程≤14 天；④治療前疼痛數字評分法(numerical rating scale,NRS)評分 ≥ 4 分。

排除標準：①合并其他疼痛且難以與HZ 鑒別；②存在嚴重糖尿病并發癥（如糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等）；③對紅光及基礎治療藥物過敏；④合并其他皮膚病（如濕疹、銀屑病、多形紅斑等）；⑤全身嚴重系統疾病（如惡性腫瘤、肝腎功能不全等）；⑥長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑；⑦有阿片類藥物濫用史；⑧有認知及交流障礙者；⑨拒絕參加試驗或拒絕簽署知情同意書者。

剔除標準：①受試者自愿退出；②受試者在治療期間違背方案；③受試者試驗過程中參與另一臨床試驗。

2. 治療方法

兩組病人均采用相同治療方法，分為基礎藥物治療及物理治療。

（1）基礎藥物治療：口服甲鈷胺片（衛材(中國)藥業有限公司）0.5 mg，每日3 次；加巴噴丁膠囊（江蘇恩華藥業股份有限公司）第1 天0.1 g，每日3 次，第2 天0.2 g，每日3 次，第3 天0.3 g，每日3 次，根據疼痛程度加用劑量，最高增至0.6 g，每日3 次；膦甲酸鈉氯化鈉注射液（商品名：可耐；正大天晴藥業集團，250 ml:3.0 g）緩慢靜脈滴注，每日1 次，連用7 天。補救鎮痛：若病人疼痛控制不佳NRS ≥7 分，采用鹽酸曲馬多膠囊（萌蒂(中國)制藥有限公司）100 mg 補救鎮痛。

（2）物理治療：高能量激光治療儀（英國BTL公司）定向照射，波長1064 nm，功率8 W，10 J/cm。照射皮損范圍，每日2 次，一個療程7 天。

3. 療效評價

（1）疼痛程度評定：采用NRS 評估疼痛程度，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛，病人從0～10 中選出符合自己疼痛程度的數值。

（2）睡眠情況評定：采用阿森斯失眠量表 (Athens insomnia scale, AIS)評估睡眠質量，該量表有8個問題，每個問題對應4 個等級，分別記為0～3 分，總分越高，問題越嚴重。

4. 觀察指標

由不參與該試驗的同一名住院醫師評估兩組病人入院時、出院時、出院后1 周、1 月及3 月時的NRS 及AIS 評分；記錄兩組病人皮疹發病時間及完全愈合時間；同時記錄住院期間補救藥物使用例數和不良事件發生例數以及HZ 病人皮損愈合后3 月的PHN 發生率。

5. 統計學分析

采用IBM SPSS 23.0 軟件 (SPSS Inc. Chicago, IL,USA; 2015) 對數據進行統計分析，使用Shapiro-Wilk檢驗判斷連續型資料是否服從正態分布，服從正態分布的定量資料采用均數±標準差(±SD)表示；組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內不同時間點的比較采用可重復測量方差分析；非正態分布定量資料采用中位數 (M) 和四分位間距 (IQR) 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗，組內不同時間點比較采用Friedman 秩和檢驗；定性資料用頻數（率）表示，使用卡方檢驗或Fisher 確切概率法；采用二分類Logistic 回歸分析對HZ 病人發生PHN的影響因素進行單因素及多因素Logistic回歸分析，計算比值比 (odds ratio,OR) 及95%可信區間 (confidence interval,CI)。檢驗水準α = 0.05（雙側），P＜ 0.05為差異有統計學意義。

結 果

1. 兩組病人一般資料比較

兩組病人在性別、年齡、BMI、發病部位等一般資料方面無統計學差異(P＞ 0.05)。在合并癥中，兩組病人在高血壓方面具有統計學意義，而在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)及心腦血管疾病方面無統計學差異。與N組相比，D 組發疹時間較短，住院時間及皮損愈合時間顯著延長，PHN 發生率也明顯增加，差異均具有統計學意義（P＜ 0.05，見表1）。

2. 兩組病人各時間段NRS 評分比較

與入院時相比，兩組病人在出院時、出院后1周、1 月及3 月的NRS 評分顯著降低(P＜ 0.05)；與N組相比，D 組病人在各時間段的NRS 評分明顯增加，差異具有統計學意義（P＜ 0.05，見表2）。

3. 兩組病人各時間段AIS 評分比較

表1 兩組一般臨床特征(±SD)Table 1 Clinical characteristics of two groups (±SD)

表1 兩組一般臨床特征(±SD)Table 1 Clinical characteristics of two groups (±SD)

組別Group N 組N Group (n = 45)D 組D Group (n = 45) P年齡（歲）Age (Years) 66.1±9.4 68.8±9.2 0.172性別（男/女）Sex (Male/Female) 17/28 15/30 0.660體重指數(kg/m2) BMI (kg/m2) 24.9±3.1 24.0±3.3 0.225發病部位（左/右）Location (Left/Right) 20/25 16/29 0.389發疹時間（天）Rash time (Days) 5.1±0.9 4.1±1.1 ＜ 0.001住院時間（天）Hospitalization (Days) 8.6±2.0 9.9±1.1 ＜ 0.001皮疹愈合時間（天）Rash heal time (Days) 17.7±2.1 20.2±2.2 ＜ 0.001高血壓（是/否）Hypertension (Yes/No) 12/33 21/24 0.049慢性阻塞性肺疾病（是/否）Chronic obstructive pulmonary diseases (Yes/No) 8/37 14/31 0.141心腦血管疾病（是/否）Cardiovascular and cerebrovascular diseases (Yes/No) 12/33 15/30 0.490吸煙史（是/否）Smoking history (Yes/No) 16/29 13/32 0.884飲酒史（是/否）Drinking history (Yes/No) 14/31 16/29 0.655 PHN 發生率（是/否）PHN incidence (Yes/No) 10/35 22/23 0.008

與入院時相比，兩組病人在出院時、出院后1周、1 月及3 月的AIS 評分顯著降低(P＜ 0.05)；與N 組相比，D 組病人在各時間段的AIS 評分明顯增加，差異具有統計學意義（P＜ 0.05，見表3）。

4. HZ 病人發生PHN 的危險因素Logistic 回歸分析

（1）HZ 病人發生PHN 的危險因素Logistic 回歸分析中的賦值說明（見表4）。

（2）HZ 病人發生PHN 的單因素Logistic 回歸分析：本研究采用單因素Logistic 回歸分析方法，在α = 0.1 的水平上，從8 個分析因素中篩選出5 個可能危險因素，分別是：性別、年齡、DM、入院時疼痛評分（簡稱為初始疼痛）以及皮疹愈合時間（見表5）。

（3）HZ 病人發生PHN 的多因素Logistic 回歸分析：采用逐步前進法進行多因素條件Logistic 回歸分析，其結果顯示有 5 個因素進入模型。合并DM 的HZ 病人發生PHN 的風險較非DM 要高4.52倍(OR= 4.52, 95%CI: 1.05-19.43)。此外，年齡、性別、初始疼痛也與PHN 有明顯的關系(OR= 2.49, 95%CI:1.22-5.08;OR= 5.57, 95%CI: 1.23-25.24;OR= 3.57,95%CI: 1.65-7.74)；本研究尚未發現皮疹愈合時間與PHN 的發生存在相關關系(OR= 1.26, 95%CI:0.93-1.69)，見表6。

5. 兩組病人補救藥物使用次數及不良反應情況比較

在治療期間兩組病人均未發生嚴重不良事件。與N 組相比，D 組病人補救藥物使用次數明顯增加，差異具有統計學差異(P＜ 0.05)，未見兩組病人在惡心、嘔吐、便秘、頭暈等不良反應方面存在差異，但不良反應總發生例數D 組較N 組明顯增多（P＜0.05，見表7）。

表2 兩組各時間段NRS 評分比較[M (IQR)]Table 2 Comparison of NRS scores between two groups at different time points [M (IQR)]

表3 兩組各時間段AIS 評分比較[M (IQR)]Table 3 Comparison of AIS score between two groups at different time points [M (IQR)]

表4 Logistic 回歸分析賦值說明Table 4 The variables description of Logistic regression analysis

表5 HZ 病人發生PHN 的單因素Logistic 回歸分析Table 5 Univariate logistic regression analysis of PHN in patients with HZ

表6 HZ 病人發生PHN 的多因素Logistic 回歸分析Table 6 Multivariate logistic regression analysis of PHN in patients with HZ

表7 兩組補救藥物使用次數及不良反應情況比較Table 7 Comparison of cases of remedial drugs used and adverse reactions between two groups

討 論

HZ 是由感染神經節中潛伏性VZV 再激活引起的，臨床上主要以水痘、皰疹及劇烈疼痛為特征，其疼痛性質多樣，常伴有睡眠及情感障礙，嚴重影響病人的身心健康[3]。DM 是一組以慢性血糖水平增高為特征的代謝性疾病，常伴有CMI 的降低，從而增加感染的風險[1]。既往研究發現DM 合并HZ的病人具有更嚴重的臨床癥狀，治療難度也更大[6]。近期臺灣一項大型隊列研究顯示，DM 組的HZ 總發病率較非DM 組高1.16 倍，校正性別、年齡等相關因素后，DM 病人患HZ 的風險較非DM 病人高1.17 倍[7]。越來越多的研究證實，DM 是HZ 發生發展的重要危險因素之一。

本研究發現D 組病人較N 組在發疹時間、住院時長、皮疹愈合時間及PHN 發生率方面存在統計學差異。既往研究認為DM 微血管網絡受損所引起的神經元應激反應可能與VZV 再激活有關[8]。Okamoto 等[9]研究發現，DM 病人對VZV 的CMI要顯著低于健康對照組，該結果提示CMI 在HZ 的發展過程中具有重要作用。此外，良好的血糖控制，也可影響HZ 的預后。馮文靜等[10]研究證實，DM病人合并急性帶狀皰疹感染時，控制血糖可減輕病人疼痛，降低住院時長，改善預后。DM 合并HZ時常伴有生活質量的降低，為評價病人預后情況，在各時間段進行NRS 及AIS 評分，本研究發現與N 組相比，D 組各時間段評分均升高。既往研究發現，VZV 會損害Aδ、Aβ 及C 感覺神經纖維，可使PHN 疼痛性質多樣，嚴重影響病人日常生活。而DM 也可損害Aδ 以及C 神經纖維，使外周神經受損，造成自發性神經放電以及痛性神經病變，從而表現為灼性神經痛及痛覺過敏[11,12]。有研究證實，瞬時高血糖可增加小直徑C 神經纖維的自發性放電，并與神經病理性疼痛增強有關[13]。Either 等[14]研究發現，DM 可顯著增強骨性關節炎病人的疼痛程度及相關功能活動評分。與此同時，Monti 等[15]認為DM 可影響中樞神經系統的神經遞質，引起自主神經功能紊亂，影響病人睡眠。本研究治療期間療效確切，無嚴重不良反應。

在單因素及多因素Logistic 回歸中，發現DM是HZ 病人預后不佳的獨立危險因素，這可能與DM 的病理生理機制有關。眾所周知，DM 病人常伴有細胞免疫功能的下降，可能會增加感染風險。DM 病人持續高血糖可引起多元醇旁路激活，導致細胞功能損害，從而易發生VZV 感染[16]。Kaiserman 等[8]認為，DM 微血管網絡受損而導致的神經元應激反應可能引起VZV 的再激活，從而使HZ 及PHN 風險增加。Geerlings 等[17]認為，DM 病人體內多形核細胞和單核細胞/巨噬細胞的先天性免疫反應（即趨化性、吞噬作用和細胞殺傷）較健康者低。此外，一些微生物可更好的黏附在高葡萄糖的宿主環境中，因此，在DM 合并HZ 病人中更容易發生PHN。

本研究結果顯示，年齡、性別是HZ 發展為PHN的重要危險因素，與國內外相關文獻結論相似[1～5]。有研究指出，中老年人隨年齡增長VZV 特異性細胞免疫功能逐漸降低，HZ 及PHN 的發病率逐漸升高。流行病學資料顯示，60 歲以上的HZ 病人發展成PHN 的概率高達50%以上[6]。在一項大型流行病學研究中發現，女性在HZ 及PHN 中的發病率更高，目前關于此機制尚未明確，可能與教育水平、生理及心理因素有關[18,19]。

本研究發現初始疼痛程度也與PHN 的發生發展存在緊密聯系。李雪薇等[20]發現，HZ 病人治療前的VAS 評分也是PHN 的危險因素，與本文結果相似。可能原因為初始疼痛越劇烈，其神經損傷程度較嚴重。神經纖維的損傷、修復、重塑以及中樞敏化是目前主流的PHN 形成的學說，特別是早期的神經生理病理的改變，直接影響到病情的發生發展[21]。因此，應盡早治療，有效控制疼痛。本次研究中尚未篩查出皮疹愈合時間為PHN 的相關危險因素，可能與例數較少有關。

有研究指出，高達30%的DM 病人尚未被診斷出來，因此，我們可能低估了DM 的患病率，從而低估了DM 病人中HZ 的真實發病率[18]。早期抗病毒治療可顯著縮短病程，減輕疼痛，促進病變愈合及改善預后。但Forbes 等[22]在一項隊列研究中發現早期使用抗病毒藥物與PHN 的發展無關。此外，快速和持續的血糖控制是預防病毒感染的最佳措施。Hata 等[23]研究發現，減毒活帶狀皰疹疫苗可增強老年DM 病人的細胞及體液免疫，且較之健康對照組未發現明顯不良反應。還有文獻證實，應用帶狀皰疹疫苗可使HZ 發病風險降低61.1%，使PHN 風險降低66.5%[24]。因此，對于存在感染HZ高危因素的病人（特別是DM）建議接種帶狀皰疹疫苗。

本研究為一項單中心的觀察性研究，樣本量相對較小，其臨床結論需待大樣本、多中心的試驗去進一步證實；另外，本研究隨訪時間較短、治療期間所使用的量表相對較少、未分析治療后6 月及更長時間的療效；未考慮DM 病人血糖控制水平、病程以及是否發展為糖尿病周圍神經病變等情況是本研究的不足之處。

綜上所述，DM 及HZ 已成為主要的公共健康問題，造成了嚴重的社會經濟負擔，需引起社會廣泛的關注，應早期預防、診斷及治療。對于存在PHN 高危因素的病人（如DM），需早期干預，可行神經阻滯及脈沖射頻治療，降低PHN 的發生率，改善病人預后。