黃芪及其活性成分對膿毒癥臨床和藥理作用的研究進(jìn)展

謝 靜，龔易昕悅, ，丁立生，羅 培，青琳森*

黃芪及其活性成分對膿毒癥臨床和藥理作用的研究進(jìn)展

謝 靜1，龔易昕悅1, 2，丁立生2，羅 培3*，青琳森2*

1. 成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 成都 610500 2. 澳門科技大學(xué) 中藥質(zhì)量研究國家重點實驗室，澳門 3. 中國科學(xué)院成都生物研究所 天然產(chǎn)物研究中心，四川 成都 610041

膿毒癥是臨床危重病患者死亡的常見原因。中藥黃芪由于具有補(bǔ)氣升陽、托毒排膿的功效，近年來，臨床上使用黃芪及其制劑用于膿毒癥治療的報道越來越多，同時黃芪及其活性成分對膿毒癥模型動物的干預(yù)效果及其機(jī)制研究也成為熱點。主要從調(diào)節(jié)免疫功能、改善炎癥反應(yīng)和微循環(huán)障礙、改善多器官損傷等角度，綜述了黃芪藥材及其活性成分在膿毒癥的臨床治療和作用機(jī)制研究中的研究進(jìn)展。

黃芪；黃芪注射液；黃芪甲苷；黃芪多糖；膿毒癥；免疫調(diào)節(jié)；抗炎與微循環(huán)改善；多器官保護(hù)

膿毒癥是重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要臨床問題，其發(fā)病率不斷上升，每年全球新增數(shù)百萬膿毒癥患者，其中超過1/4的患者死亡[1]。中西醫(yī)聯(lián)合治療膿毒癥的有效性、安全性已被證實，可明顯增強(qiáng)療效、緩解病情、提高生存質(zhì)量[2]。黃芪作為補(bǔ)氣諸藥之最，通過扶正固本的治法在臨床上廣泛應(yīng)用于膿毒癥及其并發(fā)癥的治療。本文以中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、Pubmed數(shù)據(jù)庫和Web of Science數(shù)據(jù)庫為資料來源，檢索2020年2月之前發(fā)表的有關(guān)黃芪及其活性成分對膿毒癥的臨床和藥理研究文獻(xiàn)，經(jīng)過研讀后共獲得57篇文獻(xiàn)。自2006年首篇文章發(fā)表以來的年度發(fā)文趨勢見圖1。本文全面綜述了黃芪藥材、活性成分及其制劑對膿毒癥的干預(yù)效果及可能藥效靶點與作用機(jī)制，其中通過調(diào)節(jié)免疫功能治療膿毒癥文獻(xiàn)有18篇，占比31.6%；通過調(diào)節(jié)微循環(huán)障礙和炎癥反應(yīng)治療膿毒癥文獻(xiàn)有8篇，占比14.0%；涉及治療膿毒癥并發(fā)癥的文獻(xiàn)有26篇，占比45.6%；涉及多種機(jī)制治療的文獻(xiàn)5篇，占比8.8%。

圖1 黃芪及其活性成分對膿毒癥的臨床和藥理研究文獻(xiàn)的年度分布

1 黃芪和膿毒癥的概述

1.1 黃芪的活性成分及其藥效作用

黃芪是來源于豆科植物的蒙古黃芪(Fisch.) Bge. var.(Bge.) Hsiao或膜莢黃芪(Fisch.) Bge.的干燥根，其主要活性成分是黃酮類、三萜皂苷類、多糖類。臨床研究顯示，黃芪具有調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化、抗腫瘤、抗感染以及對心腦血管、肝臟、平滑肌的作用[3-4]。多通路調(diào)節(jié)作用是中醫(yī)藥改善膿毒癥免疫功能的極大優(yōu)勢[5]。近年來，臨床上使用黃芪及其制劑（黃芪注射液）用于膿毒癥治療的報道越來越多，同時黃芪及其活性成分黃芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ）、黃芪多糖（astragalus polysaccharides，APS）對膿毒癥動物的干預(yù)效果及其機(jī)制研究也成為熱點。從現(xiàn)有文獻(xiàn)來看，黃芪及其有效成分可以在細(xì)胞免疫、體液免疫、非特異性免疫等多方面改善免疫系統(tǒng)失衡和改善微循環(huán)障礙，同時積極治療膿毒癥帶來的并發(fā)癥[6]。

1.2 膿毒癥及其動物模型

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，全球每年膿毒癥的病例數(shù)仍在增加，如不及時治療或治療失敗可能導(dǎo)致休克或多器官功能障礙綜合征[7]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)膿毒癥的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，目前的研究包括炎癥反應(yīng)、免疫功能、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制、凝血功能障礙等一系列問題，與機(jī)體多系統(tǒng)、多器官的生理病理情況密切聯(lián)系。

實驗室模擬人類膿毒癥情況，建立不同動物模型。綜合文獻(xiàn)分析[8-10]，常用的膿毒癥模型主要分為3種：（1）細(xì)菌感染，如腹腔污染和感染模型；（2）毒血癥模型，如脂多糖注射；（3）屏障破壞性模型，如盲腸結(jié)扎穿孔。脂多糖給藥和腹腔污染和感染模型相似，炎癥反應(yīng)更強(qiáng)、更快速，血清促炎細(xì)胞因子水平迅速升高，器官有氧化應(yīng)激早期跡象，各器官有明顯的免疫細(xì)胞浸潤，是靜電的膿毒癥和膿毒癥休克的微循環(huán)障礙的適用模型；盲腸結(jié)扎穿孔誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)相對較少，但炎癥反應(yīng)更為持久，適用于模擬給藥導(dǎo)致膿毒癥遲發(fā)性發(fā)展的模型。

2 黃芪及其活性成分對膿毒癥的藥效作用及其可能作用機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)免疫功能

膿毒癥的主要發(fā)病機(jī)制包括免疫功能抑制，盡管免疫治療可在一定程度上降低患者的病死率，但是臨床仍缺乏較為理想的提高膿毒癥患者的生存率的干預(yù)方法[11]。各種實驗證明，黃芪具有有效調(diào)節(jié)膿毒癥免疫功能失衡的作用。

吳勝喜[12]和陳揚(yáng)波等[13-16]觀察治療前后膿毒癥患者的免疫功能、炎癥細(xì)胞以及臨床療效的變化，發(fā)現(xiàn)相比于對照組，黃芪注射液通過改善非特異性炎癥反應(yīng)和促進(jìn)特異性免疫系統(tǒng)恢復(fù)，從而實現(xiàn)改善膿毒癥患者的病情。沈麗娟等[17]研究發(fā)現(xiàn)服用不同劑量的黃芪顆粒均能改善免疫功能失衡，通過調(diào)節(jié)血小板活化因子（platelet sctivating gactor，PAF）實現(xiàn)，作用隨劑量升高而增加。Huang等[18]和袁保紅等[19]分別對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠膿毒癥前期的腹膜炎和盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥模型小鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ能增加中性粒細(xì)胞抗菌作用和降低小鼠各器官中細(xì)菌負(fù)荷量，從而實現(xiàn)免疫保護(hù)。于大猛[20]研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液對盲腸結(jié)扎穿孔引發(fā)的膿毒癥有調(diào)節(jié)免疫失衡作用。張小凡[21]研究認(rèn)為，APS可能主要在膿毒癥后期免疫抑制中發(fā)揮作用，通過對樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）干預(yù)進(jìn)行保護(hù)。閆智杰等[22]通過研究黃芪多糖對膿毒癥大鼠細(xì)胞因子和免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)APS可以雙向調(diào)節(jié)盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥模型大鼠的嚴(yán)重免疫紊亂，且可抑制炎癥反應(yīng)。涂丹娜等[23]研究表明黃芪注射液可影響盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥模型大鼠輔助性T細(xì)胞功能，抑制大鼠的炎性反應(yīng)，從而改善免疫失衡情況。研究[24-26]表明AS-Ⅳ可以通過激活高遷移率族蛋白1抑制免疫功能，能夠治療高遷移率族蛋白1介導(dǎo)的炎癥。Hou等[27]采用高、中、低劑量APS檢測其對膿毒癥小鼠T細(xì)胞功能狀態(tài)和表型的影響，不同濃度的APS對膿毒癥的免疫抑制和器官損傷影響不一。侯靜靜等[28]比較藥物干預(yù)前后膿毒癥患者的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子水平變化，發(fā)現(xiàn)黃芪注射液聯(lián)合用藥更能有效調(diào)整患者免疫功能失衡。朱美飛等[29]研究黃芪注射液對盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥模型大鼠胸腺細(xì)胞凋亡情況的情況。Liu等[30]認(rèn)為APS可能通過抑制與T細(xì)胞（Tregs）結(jié)合的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）而抑制CD4＋CD25＋T細(xì)胞的活性，一定程度上可能通過激活燒傷感染小鼠的CD4＋T細(xì)胞來觸發(fā)Th2向Th1的轉(zhuǎn)移。黃芪通過調(diào)節(jié)免疫功能防治膿毒癥的機(jī)制見表1。

表1 黃芪通過調(diào)節(jié)免疫功能防治膿毒癥的機(jī)制

NKC-自然殺傷細(xì)胞 IL-6-白細(xì)胞介素-6 TNF-α-腫瘤壞死因子-α TLC-總淋巴細(xì)胞 CXCR2-CXC型趨化因子受體 IFN-γ-γ干擾素 NF-κB-核轉(zhuǎn)錄因子-κB GRK2-G蛋白偶聯(lián)受體激酶 ↑表示上調(diào) ↓表示下調(diào)，下同

NKC-natural killer cell IL-6-interleukin-6 TNF-α-tumor necrosis factor-α TLC-total lymphocyte count CXCR2-CXC chemokine receptor 2 IFN-γ-interferon-γ NF-κB-nuclear factor kappa B GRK2-g-protein coupled receptor kinase 2 ↑means up-regulated ↓means down-regulation, same as below

2.2 改善炎癥反應(yīng)和微循環(huán)障礙

炎性反應(yīng)和微循環(huán)障礙是膿毒癥治療研究的熱點和難點，黃芪在治療膿毒癥過程中能清除體內(nèi)氧自由基、改善體內(nèi)微循環(huán)、調(diào)控炎癥因子水平等。劉赟等[32]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液的早期干預(yù)，能調(diào)節(jié)膿毒癥幼鼠的P-選擇素（P-selectin）、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）、血小板（platelet，PLT）的水平，改善微循環(huán)障礙。Liu等[33-34]研究APS和布洛芬聯(lián)合使用對盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥模型大鼠的抗炎效果更好。徐奇奇等[35]研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可抑制革蘭陽性菌和革蘭陰性菌膿毒癥炎癥反應(yīng)中促炎因子的基因和蛋白的表達(dá)，以及促進(jìn)抗炎因子的基因和蛋白的表達(dá)。楊淼等[36]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可能通過降低血漿內(nèi)炎性因子實現(xiàn)抗膿毒性休克的作用。Liu等[31]發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ通過抑制炎癥反應(yīng)和抑制淋巴細(xì)胞的凋亡來保護(hù)小鼠抵抗膿毒癥，存活率顯著提高。Zhang等[37]研究顯示AS-Ⅳ能調(diào)節(jié)NF-κB和核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）信號通路，在心臟、主動脈、腎臟和肝臟都有觀察到變化，從而有效預(yù)防或治療膿毒癥的炎癥性疾病。莫菁蓮[38]發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ對盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥模型小鼠的抗炎作用與調(diào)節(jié)蛋白C系統(tǒng)有關(guān)。孫良等[39]研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液和黃芪注射液可改善重癥膿毒癥患者腎功能及微循環(huán)狀態(tài)，二者在一定程度上有很好的效果，但不能改善患者預(yù)后。黃芪通過改善炎癥反應(yīng)和微循環(huán)障礙防治膿毒癥的機(jī)制見表2。

表2 黃芪通過改善炎癥反應(yīng)和微循環(huán)障礙防治膿毒癥的機(jī)制

CK-MB-肌酸激酶同工酶 LDH-乳酸脫氫酶 α-HBD-α-羥基丁酸脫氫酶 MPO-髓過氧化物酶 MCP-1-單核細(xì)胞趨化因子 AST-谷草轉(zhuǎn)氨酶 ALT-丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 iNOS-誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 EPCR-內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體 ET-內(nèi)皮素 SCr-血清肌酐 BUN-尿素氮 PVD-灌注血管密度 PPV-灌注血管比例 MFI-微血管流動指數(shù)

CK-MB-creatine kinase-MB LDH-lactate dehydrogenase α-HBD-alpha-hydroxybutyric dehydrogenase MPO-myeloperoxidase MCP-1- monocyte chemoattractant protein-1 AST-aspertate aminotransferase ALT-alanine transaminase iNOS-inducible nitric oxide synthase EPCR-endothelial cell protein C receptor ET-endothelin SCr-serum creatinine BUN-urea nitrogen PVD-perfusion vessel density PPV-proportion of perfusion vessels MFI-microvascular flow index

2.3 在膿毒癥并發(fā)的器官損傷中的研究

2.3.1 改善心臟功能 膿毒癥可導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能障礙，心臟功能障礙是一種可逆的常見的膿毒癥并發(fā)癥，其發(fā)生增加了膿毒癥患者的死亡率[41]。黃芪有穩(wěn)定血流動力學(xué)及改善心肌功能的作用，還能改善血液循環(huán)、增加心肌收縮力等，能降低患者的死亡率。

劉海峰等[42]研究發(fā)現(xiàn)脂多糖致膿毒癥模型小鼠的心肌纖維細(xì)胞IL-1β蛋白表達(dá)能被黃芪多糖抑制，從而改善膿毒癥引起的心功能障礙。王艷等[43]通過RT-PCR技術(shù)和Western blotting技術(shù)分別檢測出AS-Ⅳ可減少盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥模型大鼠心肌中Beclinl、p62、LC3的蛋白及mRNA的表達(dá)。薛其駿[44]和黃美紅等[45]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液在常規(guī)的治療和護(hù)理基礎(chǔ)上，可顯著減輕膿毒癥并發(fā)的心肌損傷，改善心功能。黃鑫等[40]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以改善和保護(hù)膿毒癥炎癥影響的臟器功能，尤其減輕心、肺、腎組織損傷。邵萍[46]發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶/轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)活化，下調(diào)促炎因子和上調(diào)抗炎因子的釋放，改善心肌細(xì)胞失衡和損傷。李夢非[47]研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ具有保護(hù)脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥心肌病的作用，保護(hù)機(jī)制可能與NF-κB/過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator- activated receptor alpha，PPARα）信號通路有關(guān)。Wang等[48]對心肌細(xì)胞H9C2進(jìn)行脂多糖處理，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可通過增加抗氧化酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化以及下調(diào)參與炎癥反應(yīng)的炎癥介質(zhì)來預(yù)防脂多糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。Zhao等[49]認(rèn)為AS-Ⅳ通過激活磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶信號通路和抑制NF-κB，顯著減輕脂多糖誘導(dǎo)的心功能障礙和降低炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。程燕等[50]研究表明APS能夠改善膿毒癥大鼠左心室的收縮和舒張情況，抑制大鼠心室肌中TNF-α、IL-Iβ、IL-6的表達(dá)，減輕心臟損害。

2.3.2 改善胰腺功能 重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者死亡重要原因主要是膿毒癥和多器官功能障礙綜合征。目前研究表明，SAP繼發(fā)腹腔感染是其后期死亡的獨立危險因素，因此有效預(yù)防腹腔感染所致的膿毒癥，是減少SAP引起的死亡的重要方式[51]。王艷等[52]還發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ能減少盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥模型大鼠胰腺中Beclinl、p62、LC3的蛋白和基因的表達(dá)，從而減少胰腺自噬小體的形成。李寶貴等[53-54]考察APS對2型糖尿病合并膿毒癥大鼠的胰腺線粒體氧化應(yīng)激損傷情況，發(fā)現(xiàn)APS能減輕其氧化應(yīng)激損傷。

2.3.3 減輕肝、肺、腎損傷 膿毒癥最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥包括急性肝損傷[55]、肺損傷[56]和腎損傷[57]。賴敏等[58-59]研究發(fā)現(xiàn)AS-IV能夠通過降低炎癥反應(yīng)，提高轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（transcription factor E2 associated factor 2，Nrf2）和提高血紅素氧化酶-1（heme oxidase-1，HO-1）的表達(dá)以及保護(hù)線粒體來減輕膿毒癥肝損傷。羅成等[60]研究發(fā)現(xiàn)APS能通過升高丙二醛（malondialdehyde，MDA）、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）水平以及促進(jìn)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteine aspartic acid protease 3，Caspase-3）的表達(dá)，有效減輕急性肝損傷。黃芪能抑制中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)積聚、過度活化，減少氧自由基，還因其免疫雙向調(diào)節(jié)能力能夠明顯改善急性呼吸窘迫綜合征[41]。Huang等[61]研究顯示AS-Ⅳ能夠通過改善肺通氣功能，降低肺泡上皮和毛細(xì)管通透性，抑制肺部炎癥反應(yīng)，對膿毒癥誘導(dǎo)的肺損傷具有保護(hù)作用。張麗君[62]通過檢測肺組織病理損傷程度，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過調(diào)控Th17/Treg細(xì)胞平衡，提高膿毒癥生存率和改善膿毒癥小鼠機(jī)體后期免疫抑制。劉英志等[63]研究證明，在使用黃芪巴布貼劑治療后，患者尿素氮、肌酐等腎功能指標(biāo)得到有效改善，尿量增多。沈建明等[64]利用黃芪注射液能減輕膿毒癥大鼠腎損傷，是通過抑制腎組織NF-κB活性、下調(diào)TNF-α和IL-1β水平實現(xiàn)的。苗友等[65]研究表明黃芪注射液合用柴胡注射液對膿毒癥導(dǎo)致的腎損傷都有一定的預(yù)防作用。Zhou等[66]認(rèn)為AS-IV能通過下調(diào)細(xì)胞因子CCR5和磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（phosphorylated extracellu- larsignal-regulatedkinase，p-ERK）的表達(dá)，提高抗氧化能力，減輕脂多糖誘導(dǎo)的急性腎損傷。

2.3.4 減輕腸道損傷 腹腔炎癥時，腸黏膜損傷，通透性增強(qiáng)，內(nèi)毒素等刺激腸相關(guān)淋巴系統(tǒng)，成為炎癥介質(zhì)的早期釋放器官，隨著通透性的進(jìn)一步增高，進(jìn)而還會感染其他臟器免疫系統(tǒng)，成為全身炎癥反應(yīng)綜合征（system inflammatory reaction syndrome，SIRS）的主要原因。近年實驗室觀察也提示黃芪能夠有效抑制這類情況。Cui等[67]用黃芪水煎劑修復(fù)脂多糖所致的小鼠腸黏膜損傷，發(fā)現(xiàn)黃芪能通過抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)組織修復(fù)。楊淼等[68]研究表明黃芪注射液對脂多糖誘導(dǎo)的腸系膜微循環(huán)障礙有改善作用，這可能與抑制粒細(xì)胞黏附分子CD11b和CD18的表達(dá)和肥大細(xì)胞脫顆粒有關(guān)。Xie等[69]認(rèn)為AS-Ⅳ是通過抑制蛋白RhoA/炎癥小體NLRP3信號來改善膿毒癥引起的腸道屏障功能障礙。陳希[70]觀察到黃芪注射液能抑制盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥模型大鼠腸道相關(guān)淋巴細(xì)胞的過渡凋亡，保護(hù)腸道屏障和改善腸道黏膜免疫功能。金水芳等[71]研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液抑制膿毒癥導(dǎo)致的腸道黏膜上皮細(xì)胞凋亡，是通過維持Bcl-2/Bax的平衡而實現(xiàn)的。

黃芪防治膿毒癥并發(fā)癥的機(jī)制見表3。

3 展望

膿毒癥是重癥監(jiān)護(hù)室中常見的危重癥之一，具有病情發(fā)展迅速、臨床病死率高（30%～70%）的特點，現(xiàn)已超過心肌梗死成為了重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)患者死亡的主要原因。膿毒癥患者多表現(xiàn)為氣血毒瘀夾雜致病，近代中醫(yī)學(xué)者們針對其臨床主要證候特征，對膿毒癥病理基礎(chǔ)闡釋的角度有所偏重和不同，普遍認(rèn)為膿毒癥屬于本虛標(biāo)實之證，其發(fā)病與感受邪毒、毒瘀內(nèi)阻兼有正氣不足等密切相關(guān)。因此，使用益氣扶正、活血解毒的中藥具有較好的效果，而黃芪具有“善達(dá)表益衛(wèi)，肥腠理，使陽氣和利，自然生津生血”之功。本文綜述了黃芪及其活性成分防治膿毒癥的研究進(jìn)展，黃芪及其有效成分可以通過調(diào)節(jié)免疫功能、重建膿毒癥炎癥與微循環(huán)障礙的平衡、降低內(nèi)毒素水平等多種途徑治療和預(yù)防膿毒癥及其并發(fā)癥，具有很好的研究、應(yīng)用和開發(fā)價值。然而，目前對黃芪在膿毒癥及其并發(fā)癥中應(yīng)用的研究仍不夠深入，大多集中在臨床應(yīng)用，尚缺乏黃芪多成分、多靶點、多系統(tǒng)的藥理作用與膿毒癥復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制的研究?，F(xiàn)有臨床證據(jù)多為小樣本臨床觀察，更沒有規(guī)范的治療方案，缺乏隨機(jī)、對照、大樣本研究，未能嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)要求，使結(jié)論缺乏科學(xué)性及可靠性，也不利于推廣應(yīng)用，不符合現(xiàn)代中藥的發(fā)展要求。因此，還需進(jìn)一步的藥理學(xué)實驗和臨床實驗研究，確定黃芪及其活性成分在膿毒癥及其并發(fā)癥的治療機(jī)制，為治療膿毒癥提供更加明確的治療依據(jù)。

表3 黃芪防治膿毒癥并發(fā)癥的機(jī)制

CTn I-心肌肌鈣蛋白I FFA-游離脂肪酸 SOD-超氧化物歧化酶 CK-肌酸激酶 GSH-Px-谷胱甘肽過氧化物酶 Foxp3-翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子 ROS-活性氧簇 IgA-免疫球蛋白A SIgA-分泌型免疫球蛋白A

CTn I-cardiac troponin I FFA-free fatty acid SOD-superoxide dismutase CK-creatine kinase GSH-Px-glutathione peroxidase Foxp3-forkhead box P3 ROS-reactive oxygen species IgA-immunoglobulin A SIgA-secretory immunoglobulin A

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會. 中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014) [J]. 全科醫(yī)學(xué)臨床與教育, 2015, 13(4): 365-367.

[2] 李慕云, 蘇和, 張雪峰, 等. 膿毒癥的中醫(yī)藥診治進(jìn)展 [J]. 中國中醫(yī)急癥, 2019, 28(2): 371-373.

[3] Fu J, Wang Z H, Huang L F,. Review of the botanical characteristics, phytochemistry, and pharmacology of(Huangqi) [J]., 2014, 28(9): 1275-1283.

[4] Zhang C H, Yang X, Wei J R,. Ethnopharmacology, phytochemistry, pharmacology, toxicology and clinical applications of[J]., 2021,27(3): 229-240.

[5] 胡冠宇, 胡亞坤, 胡伊人, 等. 中醫(yī)藥對膿毒癥免疫調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展 [J]. 中國中醫(yī)急癥, 2019, 28(5): 930-933.

[6] 陳希, 李國平. 黃芪及其在膿毒癥中的應(yīng)用 [A] // 江西省第八次中西醫(yī)結(jié)合危重病、急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)研討會論文集 [C]. 南昌: 江西省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會, 2013: 5.

[7] Rhodes A, Evans L E, Alhazzani W,. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016 [J]., 2017, 45(3): 486-552.

[8] Buras J A, Holzmann B, Sitkovsky M. Animal models of sepsis: Setting the stage [J]., 2005, 4(10): 854-865.

[9] Seemann S, Zohles F, Lupp A. Comprehensive comparison of three different animal models for systemic inflammation [J]., 2017, 24(1): 60.

[10] 王歡, 郝舒捷, 唐小曉. 關(guān)于膿毒癥動物模型建立的基礎(chǔ)研究 [J]. 大連大學(xué)學(xué)報, 2018, 39(6): 58-62.

[11] 趙鵬躍, 杜曉輝. 膿毒癥免疫聯(lián)合治療研究進(jìn)展 [J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2019, 44(5): 434-439.

[12] 吳勝喜. 黃芪注射液對膿毒癥患者免疫功能的影響 [D]. 廣州: 廣州中醫(yī)藥大學(xué), 2013.

[13] 陳揚(yáng)波. 黃芪注射液對膿毒癥的臨床療效及作用機(jī)制研究 [D]. 杭州: 浙江大學(xué), 2008.

[14] 陳揚(yáng)波, 張庚, 胡馬洪, 等. 黃芪注射液對膿毒癥患者免疫功能的影響[J]. 中國中醫(yī)急癥, 2008, 17(12): 1699-1702.

[15] 陳揚(yáng)波, 庚, 胡馬洪, 等. 黃芪注射液對膿毒癥患者淋巴細(xì)胞亞群的影響 [J]. 浙江中醫(yī)雜志, 2008, 43(8): 438-440.

[16] 陳揚(yáng)波, 張庚, 胡馬洪, 等. 黃芪注射液對膿毒癥患者免疫功能的影響 [J]. 中國中醫(yī)急癥, 2008, 17(12): 1699-1701.

[17] 沈麗娟, 吳錫平, 關(guān)云艷, 等. 不同劑量黃芪對膿毒癥患者免疫功能和血小板活化因子的干預(yù)研究 [J]. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2019, 35(2): 135-138.

[18] Huang P, Lu X Y, Yuan B H,. Astragaloside IV alleviates E. coli-caused peritonitis via upregulation of neutrophil influx to the site of infection [J]., 2016, 39: 377-382.

[19] 袁保紅, 黃萍, 鄧鑫夢, 等. 黃芪甲苷在盲腸末端結(jié)扎穿孔誘導(dǎo)膿毒癥小鼠中的保護(hù)作用研究 [J]. 中國藥理學(xué)通報, 2017, 33(10): 1452-1456.

[20] 于大猛. 黃芪注射液對膿毒癥大鼠TNF-α、PMN吞噬功能及胸腺指數(shù)影響的研究 [J]. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 5(6): 663-664.

[21] 張小凡. 黃芪多糖通過干預(yù)CLP小鼠DC細(xì)胞對膿毒癥的影響及機(jī)制研究 [D]. 廣州: 廣東藥學(xué)院, 2015.

[22] 閆智杰, 賈寶輝, 陳軍喜, 等. 黃芪多糖對膿毒癥大鼠核因子-κB和Th1/Th2型細(xì)胞因子及CD4+/CD8+比值的影響 [J]. 江西醫(yī)藥, 2011, 46(8): 703-705.

[23] 涂丹娜, 周小勤, 舒俊華. 黃芪對膿毒癥大鼠輔助性T細(xì)胞功能的影響及意義 [J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2015, 31(7): 964-966.

[24] 黃立鋒, 李金鳳, 姚詠明, 等. 黃芪甲苷在體內(nèi)對高遷移率族蛋白B1介導(dǎo)小鼠調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞免疫表型的作用 [J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2018, 39(13): 1937-1941.

[25] 李金鳳, 黃立鋒, 姚詠明, 等. 黃芪甲苷在體外對高遷移率族蛋白B1介導(dǎo)小鼠調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞免疫功能的影響 [J]. 北京中醫(yī)藥, 2014, 33(11): 852-856.

[26] Li J F, Huang L F, Wang S Z,. Astragaloside IV attenuates inflammatory reaction via activating immune function of regulatory T-cells inhibited by HMGB1 in mice [J]., 2016, 54(12): 3217-3225.

[27] Hou Y C, Wu J M, Wang M Y,. Modulatory effects ofpolysaccharides on T-cell polarization in mice with polymicrobial sepsis [J]., 2015, 2015: 10.

[28] 侯靜靜, 徐慕娟, 黃俊城, 等. 黃芪注射液治療膿毒癥患者前后免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子水平變化 [J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2018, 45(9): 1876-1878.

[29] 朱美飛, 黃立權(quán), 江榮林, 等. 黃芪注射液對膿毒癥大鼠胸腺細(xì)胞凋亡保護(hù)作用的研究 [J]. 中國中醫(yī)藥科技, 2016, 23(3): 270-272.

[30] Liu Q Y, Yao Y M, Yu Y,.polysaccharides attenuate postburn sepsis via inhibiting negative immunoregulation of CD4+CD25 (high) T cells [J]., 2011, 6(6): e19811.

[31] Liu R, Jiang H Q, Tian Y,. Astragaloside IV protects against polymicrobial sepsis through inhibiting inflammatory response and apoptosis of lymphocytes [J]., 2016, 200(1): 315-323.

[32] 劉赟, 余偉, 程鵬, 等. 黃芪注射液干預(yù)對膿毒癥幼鼠P-選擇素、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、血小板的影響 [J]. 江西醫(yī)藥, 2019, 54(10): 1189-1192.

[33] Liu L, Chen S B, Xu X Y,.polysaccharides combined with ibuprofen exhibit a therapeutic effect on septic rats via an anti-inflammatory cholinergic pathway [J]., 2017, 14(4): 3127-3130.

[34] 劉麗. 黃芪多糖聯(lián)合布洛芬對膿毒癥大鼠炎癥反應(yīng)的影響及機(jī)制研究 [D]. 南昌: 南昌大學(xué), 2016.

[35] 徐奇奇, 高紅梅, 竇琳, 等. 黃芪注射液對膿毒癥炎癥反應(yīng)調(diào)控作用的研究 [J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志, 2017, 24(2): 180-183.

[36] 楊淼, 劉玉玉, 李淑娟. 黃芪注射液對膿毒性休克大鼠循環(huán)功能的影響 [J]. 河北醫(yī)藥, 2011, 33(12): 1789-1791.

[37] Zhang W J, Frei B. Astragaloside IV inhibits NF-κB activation and inflammatory gene expression in LPS-treated mice [J]., 2015, 2015: 274314.

[38] 莫菁蓮. 黃芪甲苷對膿毒癥小鼠的保護(hù)作用研究 [J]. 中國熱帶醫(yī)學(xué), 2013, 13(8): 941-943.

[39] 孫良, 李丕寶, 孫先義. 丹紅注射液與黃芪注射液對重癥膿毒癥患者腎功能及微循環(huán)的影響 [J]. 山東醫(yī)藥, 2015, 55(29): 92-94.

[40] 黃鑫, 尹鑫, 馬世玉, 等. 黃芪甲苷對膿毒癥大鼠臟器的影響 [J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2018, 39(3): 340-345.

[41] 徐赫, 姜曉明, 王瑞霞, 等. 黃芪注射液對感染性休克后多器官功能障礙干預(yù)的研究進(jìn)展 [J]. 中國老年學(xué)雜志, 2013, 33(6): 1485-1487.

[42] 劉海峰, 謝田田, 劉婷婷, 等. 黃芪多糖抑制IL-1β表達(dá)及改善膿毒癥小鼠心功能研究 [J]. 中國熱帶醫(yī)學(xué), 2018, 18(8): 757-760.

[43] 王艷, 蘆照清, 陳誩, 等. 黃芪甲苷減少膿毒癥大鼠心肌自噬的實驗研究 [J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2019, 14(2): 203-206.

[44] 薛其駿. 黃芪注射液治療膿毒癥合并心肌損傷28例 [J]. 中國藥業(yè), 2012, 21(12): 85.

[45] 黃美紅, 黃可可, 林茂恩, 等. 黃芪注射液治療膿毒癥心肌損傷療效及護(hù)理觀察 [J]. 新中醫(yī), 2015, 47(4): 301-302.

[46] 邵萍. 黃芪注射液對膿毒癥幼鼠心肌損傷的保護(hù)作用 [D]. 南昌: 南昌大學(xué), 2018.

[47] 李夢非. 黃芪甲苷對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠膿毒癥心肌病的保護(hù)作用及其機(jī)制 [D]. 錦州: 錦州醫(yī)科大學(xué), 2018.

[48] Wang S G, Xu Y, Xie H,. Astragaloside IV prevents lipopolysaccharide-induced injury in H9C2 cardiomyocytes [J]., 2015, 13(2): 127-132.

[49] Zhao P, Wang Y, Zeng S,. Protective effect of astragaloside IV on lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction via downregulation of inflammatory signaling in mice [J]., 2015, 37(5): 428-433.

[50] 程燕, 陳志明, 李莉, 等. 黃芪多糖對膿毒癥大鼠心臟功能及炎癥因子水平的影響 [J]. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2018, 42(5): 354-359.

[51] 周磊, 劉蘇來, 成偉. 重癥急性胰腺炎繼發(fā)膿毒癥危險因素分析 [J]. 實用休克雜志, 2018, 2(4): 219-223.

[52] 王艷, 周杰, 肖紅麗, 等. 黃芪甲苷減少膿毒癥大鼠胰腺腺泡細(xì)胞自噬的實驗研究 [J]. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 17(16): 1700-1703.

[53] 李寶貴, 王丹丹, 解珂, 等. 黃芪多糖對2型糖尿病合并膿毒癥大鼠胰腺線粒體氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用 [J]. 江蘇醫(yī)藥, 2011, 37(8): 894-896.

[54] 李寶貴. 黃芪多糖對2型糖尿病合并膿毒癥大鼠胰腺線粒體氧化應(yīng)激損傷保護(hù)作用的實驗研究 [D]. 南京: 南京中醫(yī)藥大學(xué), 2011.

[55] 曹瑛, 欒正剛, 王亮, 等. 膿毒癥相關(guān)肝損傷臨床特點及預(yù)后分析 [J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2019, 39(2): 163-167.

[56] 韓云, 賴芳, 麥?zhǔn)嫣? 中醫(yī)藥療法治療膿毒癥所致ALI、ARDS的臨床及實驗研究進(jìn)展 [A] // 2011·中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師大會論文集[C]. 廣州: 中國醫(yī)師協(xié)會, 2011: 1079-1091.

[57] Mayeux P R, MacMillan-Crow L A. Pharmacological targets in the renal peritubular microenvironment: Implications for therapy for sepsis-induced acute kidney injury [J]., 2012, 134(2): 139-155.

[58] 賴敏. 黃芪甲甙對SD大鼠膿毒癥性肝損傷模型Nrf2/HO-1表達(dá)的影響 [D]. 衡陽: 南華大學(xué), 2015.

[59] 賴敏, 歐陽文獻(xiàn), 劉娜, 等. 黃芪甲苷對大鼠膿毒癥肝損傷療效及對TNF-α、IL-6的影響 [J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究, 2014(10): 1900-1903.

[60] 羅成, 沈娜. 黃芪多糖對CLP誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠急性肝損傷MDA、caspase-3和ICAM-1的影響研究 [J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2014, 39(11): 1641-1646.

[61] Huang R Q, Li M. Protective effect of Astragaloside IV against sepsis-induced acute lung injury in rats [J]., 2016, 24(3): 341-347.

[62] 張麗君. 黃芪甲苷調(diào)控Th17/Treg細(xì)胞平衡介導(dǎo)抗膿毒癥作用機(jī)制的研究 [D]. 昆明: 云南中醫(yī)學(xué)院, 2018.

[63] 劉英志, 鄺煒堅, 羅志東, 等. 黃芪巴布劑貼臍治療膿毒癥急性腎損傷患者對腎功能的影響 [J]. 遼寧醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 29(3): 174-175.

[64] 沈建明, 沈蕾, 田少江, 等. 黃芪注射液對膿毒癥大鼠急性腎損傷的保護(hù)作用 [J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2011, 40(16): 1619-1621.

[65] 苗友, 李家瑞, 曹書華. 中藥注射液預(yù)防膿毒癥大鼠急性腎損傷的研究觀察 [J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志, 2018, 25(4): 355-357.

[66] Zhou W, Chen Y, Zhang X Y. Astragaloside IV alleviates lipopolysaccharide-induced acute kidney injury through down-regulating cytokines, CCR5 and p-ERK, and elevating anti-oxidative ability [J]., 2017, 23: 1413-1420.

[67] Cui Y Z, Wang Q J, Sun R,.(Fisch.) Bunge repairs intestinal mucosal injury induced by LPS in mice [J]., 2018, 18(1): 230.

[68] 楊淼, 劉玉玉, 李淑娟. 黃芪注射液對內(nèi)毒素誘導(dǎo)大鼠腸系膜微循環(huán)障礙改善作用的實驗研究 [J]. 河北醫(yī)藥, 2011, 33(9): 1290-1293.

[69] Xie S H, Yang T, Wang Z F,. Astragaloside IV attenuates sepsis-induced intestinal barrier dysfunction via suppressing RhoA/NLRP3 inflammasome signaling [J]., 2020, 78: 106066.

[70] 陳希. 黃芪對膿毒癥大鼠腸道相關(guān)淋巴細(xì)胞凋亡的影響 [D]. 南昌: 南昌大學(xué), 2014.

[71] 金水芳, 江榮林, 雷澍. 黃芪注射液對膿毒癥大鼠腸道黏膜上皮細(xì)胞的保護(hù)作用及其機(jī)制研究 [J]. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2015, 39(6): 482-486.

Progress in clinical and pharmacological studies ofand its active components against sepsis

XIE Jing1, GONG Yi-xin-yue1, 2, DING Li-sheng2, LUO Pei3, QING Lin-sen2

1. School of Pharmacy, Chengdu Medical College, Chengdu 610500, China 2. State Key Laboratory for Quality Research in Chinese Medicines, Macau University of Science and Technology, Macau, China 3. Natural Products Research Center, Chengdu Institute of Biology, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China

Sepsis is a common cause of death in critically ill patients.has the effects of tonifying, lifting, discharging toxin, and expeling pus. In recent years, there are increasingly reports aboutand its preparation used in the treatment of sepsis. At the same time,and its active ingredients have become a hot spot in the research of its intervention effect and mechanism on sepsis model animals. In this paper, the research progress ofand its active components in the clinical treatment and mechanism of sepsis were summarized from the perspectives of regulating immune function, improving inflammatory response and microcirculation disturbance, and improving multi organ injury.

; astragalus injection; astragaloside Ⅳ;polysaccharides; sepsis; immune regulation; anti- inflammation and microcirculation improvement; multi-organ protection

R284；R285

A

0253 - 2670(2021)08 - 2502 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.08.036

2020-08-11

國家自然科學(xué)基金項目（21572219）；中國科學(xué)院“西部青年學(xué)者”項目（2018XBZG_XBQNXZ_A_005）；中國科學(xué)院戰(zhàn)略生物資源服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計劃項目（ZSTH-031）

謝 靜，博士，副教授，從事天然藥物化學(xué)研究。E-mail: aggie-xj@163.com

羅 培 E-mail: pluo@must.edu.mo

青琳森 E-mail: qingls@cib.ac.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]