雷珠單抗不同用藥方案治療滲出型老年性黃斑變性的近遠期效果

李燕，王鑫，闞心怡

(復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院藥劑科，上海 201100)

老年性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)多由視網(wǎng)膜色素上皮細胞對光感受器外節(jié)盤膜吞噬消化能力下降引起，可造成未被完全消化的盤膜殘余小體潴留于基底部細胞原漿中，向細胞外排出，形成玻璃膜疣，并繼發(fā)脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)，引發(fā)滲出型老年性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，wAMD)[1]。wAMD是導致中心視力嚴重損害的疾病，有效治療至關重要。目前，抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物治療成為wAMD的首選療法，其中雷珠單抗是較為常用的抗VEGF藥物之一，能有效抑制血管新生和細胞增殖，達到治療wAMD作用[2]。既往臨床用藥方案多為按時、定量、多次(1次/月，12次)的雷珠單抗注射治療，以改善wAMD患者視力。近年來，國內(nèi)外學者提出，初始3個月按照1次/月治療，隨后根據(jù)隨訪檢查結(jié)果，按需治療，同樣也能保證療效，且可減少用藥次數(shù)，一定程度上降低了患者的經(jīng)濟負擔[3]。基于此，本研究回顧性分析該兩種治療方式的臨床效果，評估wAMD的最佳療法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年3月至2018年12月復旦大學附屬上海市第五人民醫(yī)院1次/月雷珠單抗注射治療(對照組)及注射3次(1次/月)后按需雷珠單抗注射治療(觀察組)的wAMD患者，各62例(眼)臨床資料。納入標準：符合《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》[4]中wAMD診斷標準者；單眼患病者；年齡≥50歲者；經(jīng)糖尿病早期治療研究(ETDRS)視力表[5]檢查初始最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)>19個字母；隨訪時間≥12個月者；臨床資料完整者。排除標準：既往行wAMD相關治療者；伴視網(wǎng)膜靜脈阻塞等視網(wǎng)膜血管病變者；合并糖尿病、高血壓、梗塞性心腦血管疾病者；伴葡萄膜炎、眼部感染等其他眼部病變者。觀察組中，男性35例，女性27例；年齡55～77歲，平均(65.18±9.14)歲；眼壓14～21 mmHg，平均(18.05±2.51)mmHg。對照組中，男性38例，女性24例；年齡56～78歲，平均(66.04±9.23)歲；眼壓14～20 mmHg，平均(17.69±2.64)mmHg。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

兩組患者玻璃體腔注射治療均由同一組高年資醫(yī)師完成。對照組給予1次/月雷珠單抗注射治療：常規(guī)消毒、鋪巾，行表面麻醉，充分散瞳；使用1 mL注射器，將針尖置于術(shù)眼球結(jié)膜顳下方距角膜緣3.5～4.0 mm處，睫狀體平坦部，向玻璃體內(nèi)垂直進針；將0.05 mL雷珠單抗(瑞士諾華制藥公司)注入，注射完畢使用棉棒輕壓針口10 s，涂抹氧氟沙星眼膏(上海通用藥業(yè)股份有限公司)包扎術(shù)眼；且術(shù)前3 d及術(shù)后3 d均使用氧氟沙星滴眼液(沈陽興齊眼藥股份有限公司)滴術(shù)眼，4次/d；共行12次雷珠單抗注射治療。

觀察組予以注射3次(1次/月)后按需雷珠單抗注射治療治療：手術(shù)方式同上述對照組，注射0.05 mL雷珠單抗，1次/月，連續(xù)注射3次，隨后按需給藥。按需給藥標準[6]：(1)視力下降≥5個ETDRS字母；(2)光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜較術(shù)前增厚≥100 μm；(3)OCT發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜層間內(nèi)囊狀水腫；(4)OCT發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下積液；(5)OCT發(fā)現(xiàn)漿液性色素上皮層脫離擴大；(6)OCT下見新發(fā)視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜層間出血；出現(xiàn)上述任意一項及以上者行雷珠單抗玻璃體腔注射治療。

1.3 觀察指標

(1)術(shù)前及術(shù)后1周眼動脈血流動力學情況：使用超聲診斷儀(美國通用電氣公司生產(chǎn)，型號：Logiq7)在患眼球后1.5～2.0 cm范圍內(nèi)行眼動脈血流動力學檢測，包括收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期血流速度(end diastolic velocity，EDV)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)。(2)手術(shù)前后各時間點BCVA：使用早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究(early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS)視力表檢查兩組患眼BCVA。(3)手術(shù)前后各時間點黃斑中央視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)：采用OCT(德國蔡司公司生產(chǎn)，型號：Model 4000)記錄黃斑區(qū)視網(wǎng)膜圖像，由儀器自動計算患眼CMT水平。(4)手術(shù)前后各時間點CNV滲漏面積：使用熒光素鈉眼底血管造影儀(fundus fluoreseseei angiography，F(xiàn)FA)(日本拓普康公司生產(chǎn)，型號TRC-50IX)觀察患眼眼底動態(tài)變化情況，并利用配套分析軟件計算CNV滲漏面積。(5)術(shù)后12個月內(nèi)雷珠單抗使用次數(shù)。(6)隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生情況：記錄兩組結(jié)膜下出血、角膜上皮擦傷等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)前后眼動脈血流動力學比較

兩組手術(shù)前后眼動脈PSV、EDV、RI水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組手術(shù)前后各時間點BCVA比較

兩組術(shù)后各時間點BCVA均高于術(shù)前(P<0.05)，但組內(nèi)術(shù)后6個月與術(shù)后12個月的BCVA比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術(shù)后6個月和術(shù)后12個月的BCVA均高于術(shù)后3個月(P<0.05)；兩組組間各時間點BCVA比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 手術(shù)前后眼動脈PSV、EDV、RI水平比較

表2 兩組手術(shù)前后各時間點BCVA比較個字母)

2.3 兩組手術(shù)前后各時間點CMT水平比較

兩組術(shù)后各時間點CMT水平均較術(shù)前降低(P<0.05)，但組內(nèi)術(shù)后6個月與術(shù)后12個月CMT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術(shù)后6個月和術(shù)后12個月，CMT水平均低于術(shù)后3個月(P<0.05)；兩組組間各時間點CMT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組手術(shù)前后各時間點CNV滲漏面積比較

兩組術(shù)后各時間點CNV滲漏面積均較術(shù)前降低(P<0.05)；術(shù)后12個月CNV滲漏面積低于術(shù)前后6個月、術(shù)后3個月(P<0.05)，術(shù)后6個月CNV滲漏面積低于術(shù)后3個月(P<0.05)；但兩組組間各時間點CNV滲漏面積比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組手術(shù)前后各時間點CMT水平比較

表4 兩組手術(shù)前后各時間點CNV滲漏面積比較

2.5 兩組術(shù)后12個月內(nèi)雷珠單抗使用次數(shù)比較

觀察組術(shù)后12個月內(nèi)雷珠單抗使用次數(shù)為(7.45±1.29)，低于對照組的(12.00±0.00)次(t=27.773，P<0.001)。

2.6 兩組隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生情況

觀察組并發(fā)癥共出現(xiàn)3例(4.84%)，2例球結(jié)膜下出血，1例角膜上皮擦傷；對照組并發(fā)癥共出現(xiàn)2例(3.23%)，1例球結(jié)膜下出血，1例角膜上皮擦傷；兩組隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

wAMD引發(fā)的CNV形成，使血管滲漏，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜出血，嚴重影響中心視力，自然愈后極差[7]。目前，臨床研究[8]發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)是最強的促血管生成生長因子，能在促進血管生成、增生、存活的同時，增加微血管通透性，使wAMD患者CNV的形成增多，導致病情進展。而雷珠單抗是一種人源化抗VEGF單克隆抗體片段，是在鼠抗VEGF-A單克隆抗體前體基礎上截取編碼結(jié)合VEGF-A分子段的基因序列，并將其插入大腸桿菌載體，形成重組人源化單克隆抗體Fab片段，其受體結(jié)合部位是VEGF-A，而對VEGF-A亞型均有較強的親和力，達到強效抗VEGF-A作用[9]。因此，雷珠單抗治療wAMD受到學術(shù)界的廣泛關注，但雷珠單抗治療方案在臨床上仍存在著不少爭議。對此，本研究就1次/月及注射3次(1次/月)后按需給藥的2種雷珠單抗給藥方案對wAMD的影響展開分析，以評估wAMD的最佳療法。

本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后各時間點CMT水平均較術(shù)前降低，并在術(shù)后6個月降至最低，后趨于穩(wěn)定。說明不同給藥方案雷珠單抗玻璃體腔注射治療，均能發(fā)揮其抗VEGF-A作用，使患者CMT降低，而在術(shù)后6個月后治療效果達到飽和[10]。另外，兩組組間各時間點CMT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義。提示1次/月與注射3次后按需給藥對CMT的影響效果相似。此外，兩組術(shù)后各時間點CNV滲漏面積均較術(shù)前降低，且兩組組間各時間點比較，差異無統(tǒng)計學意義。分析其原因可能與雷珠單抗玻璃體腔注射能通過其抗VEGF-A作用，影響CNV結(jié)構(gòu)，抑制CNV形成及增生，使?jié)B漏面積降低；而注射3次后按需給藥即可達到按時給藥的效果有關[11]。此外，兩組術(shù)后各時間點BCVA均較術(shù)前升高，而兩組組間各時間點比較，差異無統(tǒng)計學意義。這也進一步證明，注射3次后按需給藥與1次/月給藥雷珠單抗玻璃體腔注射治療均能達到良好療效，使患者視力改善，與相關研究[12]的結(jié)論基本一致。觀察組術(shù)后12個月內(nèi)雷珠單抗使用次數(shù)低于對照組，也提示注射3次后按需給藥可在保證較好治療效果的同時，減少雷珠單抗使用次數(shù)，減輕患者經(jīng)濟負擔，適于臨床應用[13]。

本研究還對兩種給藥方案安全性進行評估，發(fā)現(xiàn)兩組手術(shù)前后眼動脈血流動力學(PSV、EDV、RI)比較，差異無統(tǒng)計學意義。究其原因可能與雷珠單抗相對分子質(zhì)量小、半衰期短，進入血清較少，血清含量低，使其玻璃體腔注射對眼球后血流動力學影響較小有關[14]。兩組隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生率均較低，差異無統(tǒng)計學意義。這表明雷珠單抗玻璃體腔注射的兩種給藥方案均具有良好的安全性，臨床使用價值較高，與國內(nèi)學者研究結(jié)果一致[15]。

綜上所述，注射3次后按需給藥與1次/月給藥雷珠單抗治療均能改善wAMD患者CNV滲漏面積及CMT水平，并糾正患者BCVA，亦具有較高安全性，但注射3次后按需給藥可在減少雷珠單抗使用次數(shù)的同時，保證療效，臨床實用性更佳。