氨溴索治療戈謝病相關肝硬化門靜脈高壓癥1例報告

張 瑋， 崔仕元， 王珊珊， 鄭美芳， 張 鵬， 高潤平

吉林大學第一醫院 肝膽胰內科， 長春 130021

戈謝病(Gaucher disease,GD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，該病是因葡糖腦苷脂酶(glycocerebrosidase,GBA)活性缺乏引起底物葡糖腦苷脂聚集于巨噬細胞溶酶體中而發病[1]。GD是一種慢性進展性和多器官系統可受累的疾病，多數Ⅰ型戈謝病(GD-1)肝腫大與這些病理性巨噬細胞(戈謝細胞)浸潤相關，僅少數病例進展為肝纖維化、門靜脈高壓癥[1-3]。盡管酶替代對GD有效，但價格極其昂貴，近年來氨溴索在改善GD相關肝脾腫大、貧血、血小板減少、慢性疼痛和帕金森病已有報道[4-6]。現報道氨溴索治療GD相關肝硬化門靜脈高壓癥1例。

1 病例資料

患者男性，36歲，肝脾大34年、食道靜脈曲張1年于2018年4月17日入院。患者于34年前發現肝脾腫大，并出現自發性脾破裂行脾切除術。11年前出現TBil反復輕度升高，最高達50 μmol/L，無乏力、厭食。入院前1年因上腹部不適，胃鏡提示輕度食道靜脈曲張，慢性萎縮性胃炎伴糜爛，未予藥物治療。入院前2個月患者入住本院胃腸內科，CT提示：肝體積增大，肝硬化，門靜脈高壓(圖1a)伴側支開放。胃鏡提示重度食管胃底靜脈曲張(圖2)，行食管胃底靜脈曲張套扎術。患者出院后到本科室就診，疑似遺傳代謝性疾病，遂入住本科室。既往：無肝炎及寄生蟲病史；無煙酒嗜好；有磺胺、青霉素及丁香花粉過敏史；5年前胃潰瘍穿孔行修補術；母親和姨媽患有乙型肝炎，舅舅患有丙型肝炎。入院查體：神清語明，皮膚及鞏膜輕度黃染，無肝掌及蜘蛛痣。心肺未見異常。腹壁無靜脈曲張，可見12 cm手術疤痕，肝肋下未觸及，劍突下10 cm，質硬，無觸痛，移動性濁音陰性。四肢肌力正常，雙膝反射正常。Babinski陰性。輔助檢查：末梢血WBC 5.3×109/L、RBC 2.87×1012/L、 Hb 96 g/L、PLT 98×109/L。PT 17.6 s，INR 1.5，PTA 56%；肝功能AST 51.8 U/L、CHE 2819 U/L、Alb 35 g/L、Glo 51.8 g/L、A/G 0.68、TBil 42 μmol/L、DBil 9.1 μmol/L、GGT 52 U/L、ALP 87 U/L；血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HCV IgG均陰性，銅藍蛋白和血清銅正常，IgG 27.4 g/L正常值，IgA 13.1 g/L正常值，IgM 2.88 g/L正常值，抗-AMA陰性，抗-ANA 1∶100陽性，抗肝細胞胞漿抗原Ⅰ型抗體陽性。醫學全外顯子基因測序結果顯示GBA基因上檢出兩個已知致病突變：NM_001005741.2(GBA)∶c.1240G>C和NM_001005741.2(GBA)∶c.703T>C，符合GD，患者末梢血干血斑β-GBA活性1.8 pmol·punch-1·h-1(參考范圍：5.5～21.6 pmol·punch-1·h-1)顯著降低。肝臟硬度值：47.2 kPa。肝功能儲備：ICG 15 min滯留率25.3% (正常值<10%)。雙側股骨X光正位片提示左側股骨形態尚可，股骨頸見小片狀稍低密度影，周圍見環形稍高密度環繞，右側股骨未見異常。骨髓穿刺標本涂片HE染色顯示大量戈謝細胞。臨床診斷：GD，肝硬化，門靜脈高壓癥。為明確GD與肝硬化門靜脈高壓的關系，患者于住院第3天行肝臟活體穿刺，肝組織HE染色顯示：肝腺泡結構紊亂，可見大量胞漿淡然和皺褶的戈謝細胞，匯管區擴張及纖維化，橋接纖維化，假小葉形成，符合GD相關結節性肝硬化 (圖3)。入院后給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝治療1周, 復查肝功能：AST 42.0 U/L和TBil 38.2 μmol/L較入院時稍下降，其他指標無改善出院。出院后患者應用氨溴索片，90 mg，2次/d，服用2周；后改為330 mg，2次/d；維D鈣咀嚼片，1片/d。患者氨溴索服藥期間無腹痛、腹瀉消化道癥狀。6個月后，復查β-GBA 3.75 pmol·punch-1·h-1；血RBC 4.03×1012/L，PLT 126×109/L，其余正常；肝功能：CHE 4182 U/L，Alb 36 g/L，Glo 54.9 g/L，TBil 28.3 μmol/L。超聲彈性成像 38.4 kPa。復查肝CT門靜脈主干10 mm未見增寬(圖1b)，食道靜脈無明顯曲張。

注：a，肝體積增大，門靜脈主干明顯增寬(白色箭頭)；b，氨溴索治療6個月門靜脈主干無明顯增寬(白色箭頭)。圖1 肝臟CT結果

注：食道下端重度靜脈曲張。圖2 胃鏡結果

注：a，肝腺泡結構紊亂，匯管區纖維化和橋接纖維化，假小葉形成 (HE染色，×100) ；b，肝竇及匯管區可見大量胞漿淡染和皺褶的戈謝細胞(白色箭頭) (HE染色，×400)。圖3 肝活檢病理結果

2討論

GD臨床表現包括肝脾腫大、骨髓浸潤致血小板減少和貧血、出血體質、多種骨病，伴或不伴有中樞神經系統受累[1]。依據是否有神經系統受累GD被分為3型：GD-1是最常見的，各年齡段均可發病，2/3患者為兒童，無神經病變；GD-2幼兒發生，病情重，危及生命，急性神經病變；GD-3幼兒發病，神經細胞逐漸受累，呈現慢性進展性神經病變[1]。GD的診斷依據臨床表現、GBA活性降低、受累組織戈謝細胞的檢出以及編碼GBA基因的變異進行綜合判斷[7]，而GBA活性低于正常值30%以下是診斷GD的金標準。

肝纖維化是GD的一種嚴重病理改變，因為肝纖維化是GD相關肝硬化、門靜脈高壓癥和肝細胞癌發生的主要驅動環節[1]。盡管GD相關肝硬化和門靜脈高壓癥罕見報道，但隨著無創性和具有精確評價肝纖維化的超聲彈性成像及磁共振彈性成像被廣泛應用，近來報道GD相關肝纖維化發生率高達20%～50%[1]。

本例患者2歲時不明原因肝脾大，自發脾破裂行脾切除術。血清TBil略升高11年，入院前2個月CT和胃鏡提示肝硬化，門靜脈高壓，食道胃底靜脈曲張，沒有神經受累的臨床表現。結合患者GBA基因突變和活性降低以及肝活檢組織病理學特征，故完全符合GD-1相關肝硬化、門靜脈高壓癥。

GBA替代治療可以減少戈謝細胞肝實質浸潤的數量，減輕肝纖維化和門靜脈高壓癥，防止食道胃底靜脈曲張出血和肝功能失代償[1]。由于酶替代治療價格極其昂貴，難以在GD患者中推廣使用。

氨溴索是一種黏痰溶解藥，其適應證主要用于氣管和肺疾病黏痰不易咳出；該藥妊娠婦女、哺乳期婦女和青光眼患者為禁忌，其他人群均可使用。應用氨溴索僅少數人有胃腸道不良反應，如胃部不適、腹痛和腹瀉等，偶見皮疹等過敏反應，如出現嚴重過敏反應應立即停藥。近年的研究[6]還顯示氨溴索可作為因基因突變致分子錯誤折疊GBA的分子伴侶，由此提高GBA的活性用于GD的治療。Zimran等[4]報道每日服用氨溴索150 mg治療6個月，可使GD-1患者血紅蛋白和血小板升高，腫大的肝脾體積回縮。近來，Pawlinski等[5]報道，氨溴索還可發揮Aβ、Aδ和無髓C纖維Nav1.8通道阻滯劑的作用，由此降低感覺刺激從初級傳入神經元至脊髓背側的傳導，因此，每日服用氨溴索450 mg可有效控制GD-3的骨痛。大量的研究顯示GBA基因突變是帕金森病已知最常見的遺傳危險因素，不同的GD疾病模型已經顯示氨溴索能增加GBA活性，可作為GD和GBA相關帕金森病潛在治療方法[6]。本文報道1例GD-1相關肝硬化門靜脈高壓癥患者，采用大劑量氨溴索(660 mg/d)治療6個月，與用藥前基線相比提高了GBA的活性(提高35.5%)，降低了肝臟硬度(降低18.6%)和門靜脈直徑(降低37.5%)。由此，推測長期大劑量氨溴索有可能通過提高GBA的活性，降低底物葡糖腦苷脂在戈謝細胞溶酶體的沉積，減少戈謝細胞肝實質浸潤的數量，進而減輕肝纖維化和門靜脈高壓癥，其確切的作用和機制有待于今后廣泛和深入研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張瑋負責資料分析，撰寫論文；崔仕元、王珊珊、鄭美芳、張鵬參與收集數據，修改論文；高潤平負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。