我國和歐盟獸藥質量監督抽檢工作機制對比研究

張秀英，吳好庭，張 驪，李 寧，李 琰，娜 琳，王小慈，張存帥

(中國獸醫藥品監察所，北京 100081)

我國畜牧獸醫行政管理部門通過每年組織對獸藥生產、經營和使用環節進行抽樣檢驗，同時實行獸藥質量監督檢查，有力推動了我國獸藥質量的提升，有效保證了動物產品的供應和質量安全。但是，隨著國家有關體制機制改革的不斷深化、獸藥行業的迅猛發展以及獸藥產品品種和產量的持續增加，對我國的獸藥質量監督抽檢工作提出了更高要求。為了適應新形勢的發展需要，對歐盟藥品(包括人用藥品和獸藥)的抽檢管理進行了研究，并與我國獸藥質量監督抽檢管理進行了對比，以期為相關政策的制定和進一步完善提供參考。

1 歐盟藥品與我國獸藥抽檢的管理

1.1 抽檢責任部門

1.1.1 歐盟抽檢責任部門 歐盟藥品的審批程序分為國家程序(National Procedure)、各成員國之間的互認程序(Mutual Recognition Procedure)、分權審批程序(Decentralised Procedures)和集中審批程序(centralised Procedures)，歐盟委員會(European Commission，EC)下屬的歐盟藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)負責人用藥品和動物藥品的集中審批。EMA與歐洲藥品質量與衛生管理局(European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare，EDQM)簽署了對集中審批藥品(Centrally Authorised Product，CAP)每年進行抽樣和檢驗的合同，EMA作為發起者，負總體責任，具體工作由EDQM負責，包括制定抽檢計劃、分配抽檢任務、結果報告和提出后續處理措施等。另外，各成員國GMP檢查機構負責從市場抽樣；由歐盟成員國官方設置的，承擔人用藥品和獸藥質量檢驗的官方藥品控制實驗室(Official Medicines Control Laboratory，OMCL)組成檢驗網絡，負責對抽取的樣品進行檢驗[1]。EMA組織開展后續監管行動并公布最終抽檢結果。

1.1.2 我國抽檢責任部門 我國農業農村部負責組織制定、發布獸藥質量抽檢計劃和公布抽檢結果，其中中國獸醫藥品監察所(以下簡稱“中監所”)負責計劃的起草和抽檢結果的匯總上報，各省級畜牧獸醫行政管理部門負責組織抽樣和后續的行政檢查和處理，中監所和一些第三方實驗室承擔國家級監督抽檢任務的檢驗工作，各省級獸藥檢驗機構承擔省級監督抽檢任務的檢驗工作[2]。

1.2 抽檢目的

1.2.1 歐盟抽檢目的 根據歐盟條例726/2004第57條、2001/83號指令第111條(人用藥品)和2001/82號指令第80條(獸藥產品)[3]，EMA負責對上市后的CAP進行監控，負責協調OMCL或成員國的實驗室按照預定要求對上市產品進行質量檢驗，保證上市產品的質量，原則上各成員國不對CAPs進行常規檢測，除非已經認定產品有重大問題(如質量缺陷)。1998年EMA開始嘗試對少數CAP開展抽樣和檢測，自1999年開始正式實施CAP抽檢方案，該CAP抽檢方案中不包括需要批簽發的免疫用生物制品。抽檢目的主要是：對市場流通產品的質量進行監管；檢查市場流通產品的質量是否與注冊標準一致。更廣義的抽檢目的還包括：對整個流通鏈上的產品質量進行監測；確保產品質量控制方法能滿足質量監管要求。

1.2.1 我國抽檢目的 我國《獸藥管理條例》[4]第四十四條規定：縣級以上人民政府獸醫行政管理部門行使獸藥監督管理權；獸藥檢驗工作由國務院獸醫行政管理部門和省、自治區、直轄市人民政府獸醫行政管理部門設立的獸藥檢驗機構承擔；國務院獸醫行政管理部門，可以根據需要認定其他檢驗機構承擔獸藥檢驗工作。實際工作中，我國獸藥抽檢遵循突出重點、強化預警、固本清源、扶優打劣的要求，強化高風險重點產品監管和抽檢。

1.3 抽檢計劃內容

1.3.1 歐盟抽檢計劃內容 歐盟CAP抽檢計劃由5個獨立的項目組成：年度項目、仿制藥項目、生物類似藥項目、平行分銷項目和特定活性原料藥項目。年度項目中，基于風險管理原則，每年對選定的CAP實施一次抽樣檢驗計劃。仿制藥項目中，采用通用檢測方法，對經集中審批程序批準上市的仿制藥進行抽樣檢驗。生物類似藥項目中，采用通用檢測方法，對與生物仿制藥產品組相關的經集中審批程序批準上市的生物仿制藥進行抽樣檢驗。平行分銷項目中，每年對需要平行分銷的經集中審批程序批準上市藥品實施一次抽樣檢驗計劃。特定活性原料藥項目中，每年以特定形式對活性藥物成分實施一次抽樣檢驗計劃[6]。

1.3.2 我國抽檢計劃內容 我國獸藥質量抽檢原只有一個監督抽檢計劃，2018年抽檢計劃分為監督抽檢和風險監測兩部分內容，從2019起抽檢計劃分為省級監督抽檢、部級監督抽檢和風險監測，其中部級監督抽檢和風險監測又分為獸用生物制品監督抽檢、部級風險監測和部級跟蹤抽檢。

1.4 抽檢計劃制定和實施流程

1.4.1 歐盟抽檢制定和實施流程 歐盟抽檢計劃的制定包括13個步驟[6]。(1)在抽檢計劃實施的前一年1月，EMA秘書處與EMA科學委員會合作，應用風險評估方法準備下一年度的抽檢項目提案，確定檢測品種。(2)2月份分別在藥品委員會和獸用藥品委員會會議討論通過方案。(3)EMA根據確定的產品品種聯系藥品生產企業，要求他們在5周內向EDQM提供產品原始申請的相關資料、相關變更資料(主要為質量方面的資料)、當前和至本年底前的前瞻性市場狀況以及在各成員國的分銷情況。(4)EDQM根據收到的資料制定抽檢方案，確定每個品種的抽樣數量和生產企業需要提供的相關非市售標準和試劑，根據不同成員國的氣候條件選擇抽樣國家，根據產品類型確定產品檢測涉及的OMCL實驗室數量，最遲至11月，EDQM必須確定最終抽檢計劃，包括推薦參與檢驗的OMCL實驗室名單。(5)召開CAP年度會議對抽檢計劃進行審核，確定參與檢驗的實驗室。(6)給被抽檢企業發送每種產品的抽樣品種，生產企業收到憑證后應簽字承諾根據抽樣數量補充相應藥品，EDQM收到返回的憑證后組織各成員國檢查機構進行抽樣，要求盡可能在零售藥房或醫院藥房進行抽樣，如果不能做到，也可在批發商處抽樣，將在生產企業倉庫抽樣作為最后的選擇方案。抽樣完畢后，抽樣人將抽樣單和樣品一起發送至EDQM。EDQM負責給樣品貼上標識后，連同標準物質和特殊試劑一起轉給OMCL實驗室。(7)OMCL實驗室對收到的樣品和資料進行檢查確認。(8)OMCL實驗室對樣品進行檢測，化學藥品和非化學藥品的檢測時限分別為40和65個工作日。(9)各實驗室將檢測結果報送EDQM。(10)EDQM收到檢測結果后在1個月內完成匯總報告，結果公布并同時分送EMA和有關OMCL實驗室。(11)EMA與報告員/聯合報告員協調執行后續處理措施。(12)EDQM通過網絡會議匯報項目年度執行情況，分別在6月1日和12月1日前向EMA提交中期報告。(13)在抽檢計劃執行的下一年9月1日前向EMA提交最終年度報告和財務報告。

1.4.2 我國抽檢制定和實施流程 我國獸藥質量監督抽檢計劃制定流程較為簡潔[2]。(1)一般在抽檢計劃實施的前一年的全國獸藥質量監督抽檢分析會上征求有關省級藥政管理人員和相關參與實驗室管理人員對下一年抽檢計劃的意見。(2)中監所根據收集的意見，結合本年度監督抽檢執行情況，起草下一年監督抽檢計劃，報送農業農村部。(3)農業農村部組織對監督抽檢計劃草案進行討論、分析和修改完善，批準后發布。(4)農業農村部也可根據監督抽檢計劃要求選擇一些具備相關檢測能力和資質的第三方實驗室參與部級監督抽檢和風險監測工作。(5)各地按照農業農村部獸藥監督抽檢計劃制定省級獸藥質量監督抽檢計劃并組織實施。(6)各承擔任務單位按季度進行抽樣和檢驗，并向中監所報送季度檢測結果。(7)中監所匯總季度抽檢結果并報送農業農村部。(8)農業農村部公布季度抽檢情況并提出后續處理措施要求。(9)各地畜牧獸醫行政管理部門負責對轄區內抽檢產品不合格的企業進行進行后續處理。

1.5 抽檢品種的遴選

1.5.1 歐盟抽檢品種的遴選 歐盟制定并實施了抽檢產品遴選方法，基于風險管理原則，充分考慮CAP的風險因子和風險因子的比重，以能最大可能地排查出存在質量問題的產品為目的，綜合分析后確定每年的抽檢品種[5]。每年約選取40個典型品種進行抽檢，選取的品種應符合下述標準：至少已注冊了3年；報告員根據以前的檢驗結果建議需要重新進行檢驗的；注冊時間已超過3年但由于抽檢時未上市而造成未被抽檢過的。歐盟已有CAP品種約1300個(其中獸藥產品約200個)，從1998年至今已有600個品種至少已被抽檢過一次。抽檢計劃中應包括集中審批的仿制藥。

1.5.2 我國抽檢品種的遴選 我國獸藥質量監督抽檢中一直不限定品種，但每年對獸用抗菌藥、水產藥、蠶藥、蜂藥、消毒劑等均有抽檢比例要求，并從2018年開始增加了對20個指定品種的抽檢要求；另外，從2019年起開展的部級跟蹤抽檢具有很強的針對性，明確要求根據省級監督抽檢結果、獸用生物制品監督抽檢結果、部級風險監測結果和飛行檢查發現的問題，組織對疑似假獸藥、檢驗不合格產品的標稱生產企業和近3年產品未被抽檢過的獸藥生產企業開展跟蹤抽檢。

1.6 檢測參數的確定

1.6.1 歐盟抽檢的檢測參數 檢測參數為評估產品質量的關鍵指標，歐盟抽檢計劃中的檢測參數由報告員根據產品和起始物料質量標準和評估結果選擇，并且隨著工藝分析技術和新興藥物劑型等技術的進步，可能有必要重新考慮當前的選擇標準[7]。CAP項目開始后，在不同實驗室檢測了4700多個參數。檢測參數分為5個類別，見表1，最常用的檢測參數主要集中在活性物質或防腐劑(A類)的含量測定、生物制品的效價和藥品的純度(B類)以及產品的物理/藥學特性(C類)。有時需要進行鑒別(D類)和微生物/細菌污染測定(E類)，但頻率較低[8]。

表1 檢測參數類別

1.6.2 我國抽檢的檢測參數 我國獸藥質量監督抽檢和風險監測中，鑒別和含量測定項通常必須進行檢測，其他項目可根據實際情況進行相應調整，至少選擇一個能反映當前產品主要質量情況的參數，如注射液的可見異物、有關物質和細菌內毒素等，并根據具體產品情況對其他檢測項目進行適當關注。另外，還要求承擔監督抽檢的檢驗機構在具備檢測能力的情況下需開展非法添加其他藥物成分的檢驗，部級跟蹤抽檢和風險監測中則必須先進行非法添加其他藥物成分的檢測，且可根據獸藥產品情況，對其中20%的產品適當增加其他檢測項目，如有關物質、組分、含量均勻度、注射劑的可見異物、片劑的溶出度等。

2 對我國下一步獸藥質量監督抽檢工作的思考

通過以上對比分析，圍繞獸藥質量風險管控重點，根據當前我國獸藥監管形勢需要，可以考慮在以下幾個方面的借鑒和參考。

2.1 抽檢品種選擇程序的完善方面 逐步完善抽檢工作機制，成立相對固定的獸藥質量監督抽檢計劃制定工作組，人員應包括負責注冊評審、標準制修訂、檢驗和監督領域的相關人員，定期梳理新注冊品種和質量風險較高的品種，研究制定長期抽檢計劃，每年按順序定向對有問題品種或有關生產企業的品種進行抽檢，以保證抽檢品種和生產企業的覆蓋面。

2.2 抽檢參數的確定方面 獸藥產品質量直接關系著動物用藥療效和畜產品的食品安全，獸藥生產技術水平的不斷提高也對我們的檢驗提出了更高的要求，我們可以適時借鑒歐盟對檢測參數分類的做法，在評估產品質量風險的基礎上，確定具體檢測項目，有利于全面了解該品種的質量狀況。在已獲得數據的基礎上，逐步制定我國獸藥監督抽檢和風險監測參數分類表，供抽檢計劃制定時進行參考。

2.3 抽樣方式方面 我國獸藥質量監督抽檢計劃要求由畜牧獸醫行政管理部門負責組織抽樣工作，原則上要求抽檢分離，抽樣后直接將樣品寄送至檢驗機構。但在實際工作中大都由檢驗機構自行抽樣，雖然這些檢驗人員有足夠的專業知識，比較了解產品情況，能保證抽取產品的可檢性，但是，由于抽檢主體一體化，可能導致抽樣中帶有一定的偏向性，也不利于保證抽樣和檢驗的公正性。結合我國獸藥體制改革，下一步我們可以借助各地GMP檢查員或執法人員的力量，在開展檢查或執法工作的過程中，同時開展抽樣工作，使抽樣與監督檢查工作更好地融合。

2.4 檢測網絡體系的建立方面 歐盟抽檢計劃的實施中有自己的檢測網絡體系，承擔檢測任務的實驗室均為官方實驗室，能較好地保證檢驗結果的一致性和公正性。隨著我國預算執行制度的改革，我國各省級獸藥檢驗機構無法繼續承擔部級監督抽檢任務，目前承擔部級檢驗檢測任務的機構中，除中監所外，其他檢驗機構每年通過招標方式進行篩選，具有較大的不確定性，對檢測工作的連續性和質量帶來一定的影響，借鑒歐盟的做法，我們通過組建穩定的獸藥質量監督檢驗實驗室網絡，必要時按照有關法規要求認定更多的官方實驗室，以保證檢測體系的穩定性。

2.5 抽檢結果的運用方式方面 我國獸藥質量監督抽檢計劃要求實行檢打聯動，這在很大程度保證了不合格產品得到及時處理。但是，除須對生產經營不合格獸藥情形較為嚴重的重點監控生產企業進行處罰和加強監督外，我們還可以進一步加強對抽檢結果的分析，對于檢驗標準存在問題的，要及時啟動標準的修訂工作，對生產工藝有潛在風險的，應要求有關企業進一步完善生產工藝，并將之與文號審批掛鉤。

總之，我國獸藥質量監督抽檢工作已有較長歷史，隨著行業發展和監管形勢的變化，農業農村部始終在持續完善監督抽檢計劃，這在很大程度上保證了市售獸藥的質量，但從歐盟獸藥抽檢的管理模式上來看，有很多值得我們借鑒探討和學習的地方，我們的獸藥質量監督抽檢同樣需要我們打開國門，多學習世界上先進的管理理念，更好地發揮監督抽檢在保證我國獸藥質量中的作用。