探討母體葉酸及亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性與低出生體質(zhì)兒的關(guān)系

吳慧

1.山東衛(wèi)康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)有限公司-淄博市精準(zhǔn)基因檢測關(guān)鍵技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東淄博 255000；2.山東省遺傳性疾病基因檢測技術(shù)應(yīng)用示范中心，山東濟(jì)南 250000

低出生體重兒多出現(xiàn)于早產(chǎn)兒、 宮內(nèi)發(fā)育異常胎 兒，也是引起新生兒死亡的重要原因之一。 隨著我國育齡人口增長以及二胎政策的開發(fā)， 每年出生人口有所增長， 但預(yù)防低出生體重兒仍舊是臨床婦產(chǎn)科學(xué)關(guān)注的重要問題[1]。 低出生體質(zhì)量的出現(xiàn)具有較大的個(gè)體差異，其中遺傳、環(huán)境以及營養(yǎng)因素與低出生體質(zhì)量有密切的相關(guān)性[2]。 臨床研究發(fā)現(xiàn)[3]，高同型半胱氨酸血癥增加了孕婦血栓性疾病的發(fā)生率， 容易誘發(fā)胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。 亞甲基四氫葉酸還原酶在同型半胱氨酸代謝中起到了重要的作用，且參與葉酸代謝機(jī)制。 因此，該文隨機(jī)選取2018 年2 月—2019 年12 月100 名在醫(yī)院娩出低出生體重兒的產(chǎn)婦和100 名娩出正常體重新生兒的產(chǎn)婦進(jìn)行對照分析， 針對母體葉酸及亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性與低出生體質(zhì)兒的關(guān)系展開分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取100 名在醫(yī)院娩出低出生體重兒的產(chǎn)婦作為觀察組，年齡為 20～34 歲，平均為（27.4±3.3）歲；孕周為 24～27 周，平均為（28.6±1.2）周；入選標(biāo)準(zhǔn)為娩出新生兒體重＜2 500 g，且產(chǎn)婦無妊娠并發(fā)癥。 并選取同時(shí)段100 名娩出正常體重新生兒的產(chǎn)婦作為對照組，年齡為 21～33 歲，平均為（27.9±3.3）歲；孕周為 25～28周，平均為（27.1±1.0）周；入選標(biāo)準(zhǔn)為娩出新生兒體重≥2 500 g，且產(chǎn)婦無妊娠并發(fā)癥。 該次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 入選兩組產(chǎn)婦及其家屬均對該次研究知情。 兩組產(chǎn)婦在一般資料方面的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

采集兩組產(chǎn)婦的血液檢測葉酸以及MTHFR A1298C 與MTHFR C677T 基因類型。 該次研究葉酸測定方法采用順磁性微粒化學(xué)發(fā)光免疫法測定， 使用儀器為進(jìn)口PCR 分析儀。 MTHFR 采用金磁微粒層析法，使用設(shè)備購自上海華盛生物有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦血清葉酸水平

觀察組血清葉酸水平明顯高于對照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組產(chǎn)婦血清葉酸水平比較[()，ng/mL]

表1 兩組產(chǎn)婦血清葉酸水平比較[()，ng/mL]

images/BZ_42_177_3005_1194_3063.png觀察組（n=100）對照組（n=100）t 值P 值23.4±1.23 17.6±0.52 5.465 0.044

2.2 兩組產(chǎn)婦MTHFR A1298C 與 MTHFR C677T 基因結(jié)構(gòu)差異

觀察組MTHFR A1298C 與MTHFR C677T 基因結(jié)構(gòu)差異與對照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組產(chǎn)婦MTHFR A1298C 與MTHFR C677T 基因結(jié)構(gòu)差異（n）

3 討論

低出生體質(zhì)量兒是指出生時(shí)體質(zhì)量＜2 500 g 的新生兒，常見于早產(chǎn)兒。 同時(shí)孕婦營養(yǎng)不良或合并妊娠并發(fā)癥也可影響胎兒生長發(fā)育，導(dǎo)致出生體質(zhì)量較低。 低出生體質(zhì)量兒由于體脂較低，保溫能力弱，呼吸和代謝能力差，容易出現(xiàn)感染疾病，甚至出現(xiàn)死亡結(jié)局[4]。 目前臨床認(rèn)為孕婦在孕期需要補(bǔ)充足夠的營養(yǎng)， 尤其是各種維生素，其中以葉酸的作用較為突出。 孕婦在24～40周時(shí)由于胎兒DNA 合成需要消耗大量的葉酸，因此胎盤、母體以及紅細(xì)胞會(huì)分泌大量的葉酸，孕早期口服葉酸能夠有效降低胎盤早剝、貧血等并發(fā)癥的發(fā)生[5]。 葉酸屬于維生素B 族，是核酸合成的重要物質(zhì)，也是細(xì)胞生長與修復(fù)的必要物質(zhì)， 也是孕婦妊娠期間必不可缺的營養(yǎng)物質(zhì)[6]。

臨床醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)， 葉酸代謝和利用能力受到基因因素的影響，若葉酸代謝相關(guān)酶活性較低，若僅按照常規(guī)劑量補(bǔ)充葉酸，身體能夠利用的葉酸水平也較低[7-8]。 遺傳因素的個(gè)體性差異決定了孕婦對葉酸利用效率存在明顯的差異，因此孕期葉酸補(bǔ)充需要個(gè)性化，過多攝入或攝入不足都可影響母嬰健康安全。 該次研究中觀察組與對照組的血清葉酸水平為（23.4±1.23）ng/mL 和（17.6±0.52）ng/mL，觀察組血清葉酸水平明顯高于對照組（P＜0.05）， 這說明血清葉酸水平過高增加了低出生體重兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此需要加強(qiáng)葉酸補(bǔ)充指導(dǎo)。 葉酸過度攝入會(huì)影響其他營養(yǎng)元素的代謝，例如鋅，鋅元素的缺乏可能加重妊娠反應(yīng)以及妊娠并發(fā)癥發(fā)生率， 同時(shí)也會(huì)影響胎兒的正常發(fā)育，增加胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、免疫能力低下的問題[9]。有研究通過對比發(fā)現(xiàn)[10]，妊娠并發(fā)癥組血清葉酸水平（12.6±0.26）ng/mL 明顯低于正常妊娠組的（17.3±0.46）ng/mL （P＜0.05）， 且妊娠并發(fā)癥組新生兒Apgar 評分明顯低于正常妊娠組（P＜0.05），說明血清葉酸過低容易引發(fā)妊娠并發(fā)癥。

MTHFR 是亞硫胺酸-葉酸代謝的重要活性酶，主要是將人體中的亞甲基四氫葉酸還原為甲基四氫葉酸，使得葉酸具備活性。 MTHFR 整體區(qū)長為1980 bp，與鼠MTHFR 多肽有90%的重合性， 包括了11 個(gè)外顯子， 目前臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MTHFR 基因存在多種突變位點(diǎn)， 文章主要針對常見的MTHFR A1298C 與MTHFR C677T 展開分析。 A1298C 位點(diǎn)突變首次發(fā)現(xiàn)于卵巢癌患者，突變后編碼的谷氨酸被丙氨酸替代，導(dǎo)致MTHFR 活性下降。 C677T 位點(diǎn)突變首次發(fā)現(xiàn)是在1995 年，是677 位胞嘧啶被胸腺嘧啶所替代，導(dǎo)致MTHFR 的活性下降，有研究[11]通過觀察發(fā)現(xiàn)，C677T 位點(diǎn)突變?nèi)巳旱腗THFR 活性僅為正常編碼人群的50%。 MTHFR 基因多態(tài)性與多種出生缺陷有關(guān)， 例如新生兒神經(jīng)管缺陷、Down 綜合征等。目前臨床關(guān)于MTHFR 基因多態(tài)性相關(guān)研究中約有70%與新生兒神經(jīng)管缺陷有關(guān)。 大量研究指出，雖然MTHFR 基因多態(tài)性存在人種、地區(qū)以及民族差異，但是母體MTHFR C677T 基因突變與新生兒神經(jīng)管缺陷有密切的相關(guān)性， 存在神經(jīng)管缺陷新生兒生育史的婦女再次妊娠時(shí)胎兒出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)是無神經(jīng)管缺陷新生兒生育史婦女的10～15 倍，但是通過葉酸服用能夠有效降低神經(jīng)管缺陷新生兒出生率。 有研究通過觀察發(fā)現(xiàn)，父母親MTHFR C677T 基因突變對新生兒神經(jīng)管缺陷的影響中， 母親MTHFR C677T 基因突變會(huì)導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管缺陷明顯升高，而父親MTHFR C677T 基因突變則對胎兒發(fā)育無明顯影響。臨床研究[12]發(fā)現(xiàn)，葉酸代謝異常觀察組Down 綜合征的發(fā)生率明顯高于健康對照組（P＜0.05），這說明葉酸代謝異常與Down 綜合征發(fā)生有密切的相關(guān)性。 因此，在產(chǎn)檢時(shí)建議加入葉酸代謝相關(guān)酶基因檢測，從而為MTHFR 基因突變孕婦提供有效的指導(dǎo)，盡可能減少低出生體重兒的發(fā)生率。 該次觀察組與對照組的MTHFR A1298C 中 CC 檢出 20 例和 36 例，CT 檢出 48 例和 50例，TT 檢出 32 例和 14 例，MTHFR C677T 中 AA 檢出46 例和 43 例，AC 檢出 32 例和 45 例，CC 檢出 22 例和12 例， 觀察組 MTHFR A1298C 與 MTHFR C677T 基因結(jié)構(gòu)差異與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這說明MTHFR A1298C 與MTHFR C677T 基因突變，可能與葉酸代謝異常有關(guān)。

綜上所述，孕婦孕期需要適量攝入葉酸，補(bǔ)充過量很可能增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。