小劑量利妥昔單抗治療系統性紅斑狼瘡繼發難治性血小板減少的療效及安全性分析

李金銘，陳 琳，姜國平，李慧穎，呂英春，江 濤，孟天犁，呂 程

(1.長春中醫藥大學，吉林 長春 130000；2.吉林省人民醫院，吉林 長春 130021)

自身免疫性血小板減少癥(AITP)是自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡(SLE)常見的血液學表現，在20%～40%的患者中發現是由血小板糖蛋白的自身抗體介導的血小板加速破壞的結果[1]。

系統性紅斑狼瘡是一種累及多個系統及臟器的自身免疫性疾病。它具有廣泛的臨床表現，并與幾種自身抗體相關[2]。 血液學異常，包括血小板減少和白細胞減少，是SLE常見的臨床表現。根據美國風濕病學會(ACR)的分類標準，血小板減少被認為是SLE的血液學標準之一[3]。估計其患病率在10%～40%之間[4]。SLE繼發血小板減少的發病機制目前尚不十分清楚，研究表明，體液免疫及細胞免疫均參與了其發病[5]，盡管大部分患者對激素和免疫抑制劑治療應答良好，但仍有部分患者出現對多種藥物治療效果不佳甚至無效，臨床上稱之為難治性狼瘡繼發血小板減少(refractory lupus thrombocytopenia RLIP)[6]。

系統性紅斑狼瘡其病理生理學的突出特點是免疫功能紊亂，B淋巴細胞功能異常亢進產生大量致病性自身抗體，引起組織損傷。而利妥昔單抗(RTX)是特異性針對CD20陽性B細胞的靶向藥物，可導致B淋巴細胞凋亡以治療B淋巴細胞過度增殖所致的疾病。理論上可以對系統性紅斑狼瘡的治療有效[7]。

目前國內外研究表明RTX已成為特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura ITP) 的標準二線治療藥物，以減少脾臟切除率[8]。而SLE繼發難治性血小板減少發病機制同ITP類似，所以本研究對小劑量 RTX 治療 SLE 繼發難治性血小板減少進行了初步分析，對其有效性和安全性進行初步評價，為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年10月～2020年6月我院住院并隨訪的SLE繼發難治性血小板減少患者8例，診斷均符合相應分類標準[9],且經正規糖皮質激素和免疫抑制劑(長春新堿或硫唑嘌呤、大劑量靜脈用丙種球蛋白等)治療或脾切除無效，排除血液系統疾病、藥物相關性血小板減少。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意。

1.2治療方法：給予靜脈滴注RTX 100 mg，每周1次，共4次，用藥前肌注鹽酸異丙嗪針50 mg，靜脈滴注地塞米松10 mg。

1.3療效評估：評價血小板計數：有效(CR)：血小板計數>100×109/L;部分有效(PR)：50×109/L≤血小板計數≤100×109/L;無效(NR)：血小板計數<50×109/L；總體有效(OR)：血小板計數>50×109/L[10]。

1.4指標觀察：觀察治療前后患者血小板計數，初始每周1次，4周后改為每4周1次。治療前及治療后每4周測定血清免疫球蛋白定量(IgG、IgM、IgA、IgE)、CD3+、CD4+/CD8+細胞計數、B細胞、NK細胞、紅細胞沉降率、C-反應蛋白、補體，并記錄相應臨床表現、疾病活動度評分變化。

2 結果

2.1SLE臨床表現、疾病活動度評分變化：患者治療前原發病均為重度活動，SLEDAI評分(31.13±7.88)分，中位SLEDAI評分30(18～43)分，治療后4周時SLEDAI評分(11.38±3.07)分，中位SLEDAI評分20(10～30)分，治療后12周時SLEDAI評分(12.50±7.13)分，中位SLEDAI評分10(10～24)分，差異均有統計學意義(P<0.05，P=0.000、P=0.002)。此外8例患者臨床癥狀較治療前均有所改善。

2.2血小板計數變化：見表1、表2。患者中位血小板計數為 3(1～98)×109/L，均無嚴重內臟出血。4周時中位血小板計數為111(1～285)×109/L，CR 5例；8周時中位血小板計數為54.5(1～232)×109/L，CR 2例，PR 2例；12周時中位血小板計數為50(1～228)×109/L，CR 2例，PR 2例。應用利妥昔單抗后，8周內血小板計數有整體升高趨勢，其中治療后3周、4周差異有統計學意義(P<0.05),P值依次為0.048、0.049；8周后血小板變化趨勢略有下降，考慮可能于其在體內血藥濃度下降有關，但本試驗樣本量小，不足以說明該藥在8周后療效下降有意義，此結論仍需大規模臨床試驗進一步證實。

表1 治療前后血小板計數變化(×109/L)

表2 治療前后血小板改善絕對值變化

2.3淋巴細胞免疫分析：見表4。CD3+、CD4+/CD8+較治療前略有升高，但升高幅度不明顯，差異無統計學意義(P>0.05)。目前也有研究[11]發現狼瘡活動期CD8+T淋巴細胞計數不降反而升高，與本研究結果不一致，具體機制需進一步研究。B細胞、NK細胞在治療前后無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4其他實驗室指標：見表5、表6。8例患者的IgG、IgA、IgM、IgE在RTX治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。但補體C3、補體C4均恢復到正常范圍，紅細胞沉降率、C-反應蛋白等炎性介質均有所改善。其中紅細胞沉降率、補體C3、補體C4在治療后4周、治療后8周、治療后12周與治療前相比均有統計學意義(P<0.05)，紅細胞沉降率P值依次為0.000、0.000、0.000，C3P值依次為0.001、0.003、0.004，C4P值依次為0.001、0.021、0.034。

2.5不良反應：見表7、表8。治療過程中均未出現輸液反應和嚴重不良反應，8例患者的白細胞、血紅蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酐、尿素氮在RTX治療前后差異均無統計學意義(P>0.05)，隨訪24～96周，無患者出現明顯發熱、皮疹、脫發等不良反應，且無呼吸系統、循環系統、泌尿系統等感染的發生。

表4 治療前后淋巴細胞免疫分型改善絕對值變化

表5 治療前后其他指標改善絕對值變化

表6 治療前后其他指標改善絕對值變化

表7 治療前后血細胞改善絕對值變化

表8 治療前后肝腎功能改善絕對值變化

3 討論

利妥昔單抗最初開發用于治療非霍奇金B細胞淋巴瘤，自1997年以來，已廣泛用于治療自身抗體介導的疾病[12]。最近，RTX在治療AITP和其他自身免疫性疾病方面也顯示出了良好的前景。Kneitz等人在2002年描述了RTX療法[13]是治療SLE和AITP的第一個成功案例。國內外對于小劑量RTX(100mg/周×4次)應用于免疫性血小板減少的報道多以個案或小規模病例報道為主。小劑量RTX(100mg/周×4次)方案最早由Provan等于2007年提出，用于11例常規治療無效的免疫性血細胞減少患者，其中7例患者中4例達到完全有效(CR)[14]。

目前如何定義難治性血小板減少尚無共識，國內外相關研究大多參照難治性原發性ITP的定義，即：①確診為ITP；②脾切除無效或術后復發；③需要治療以降低臨床嚴重出血的風險[15]。

但與原發性ITP不同的是，SLE存在多系統損害，需長期接受激素及免疫抑制劑治療，脾切除后患者感染風險增加，因此，臨床上較少患者接受脾切除，基于此，本研究中筆者選擇的是經正規激素及免疫抑制劑治療無效后的SLE繼發難治性血小板減少患者。Chen等報道用小劑量 RTX治療10例難治性SLE繼發血小板減少患者，12周時60%的患者達CR[16]。B細胞清除治療免疫性疾病是近年來的研究熱點，RTX的出現為自身免疫性疾病的治療提供了一種全新的治療方案。RTX具有高效性及安全性的特點，其在風濕性疾病中應用有良好的前景[17]。

本研究顯示患有系統性紅斑狼瘡繼發難治性血小板減少的患者在應用正規激素及免疫抑制劑治療無效進而應用RTX治療3周后，血小板呈明顯上升趨勢，多數可恢復到相對正常范圍內，無嚴重出血傾向，總有效率達63%，且治療后第3周、第4周與治療前相比，血小板計數差異均有統計學意義(P<0.05)，這與以往研究結果[18]基本一致。此外，本研究發現其他實驗室指標也較治療前有所好轉，且疾病活動度評分、紅細胞沉降率、補體C3、補體C4差異均有統計學意義(P<0.05)，可再次證明小劑量利妥昔單抗對系統性紅斑狼瘡繼發難治性血小板減少有較顯著的療效。本研究顯示在應用小劑量RTX治療過程中，無輸液反應及感染等其他嚴重不良反應的發生,可初步證明其安全性較穩定。

總之，筆者的研究表明小劑量RTX對SLE繼發難治性血小板患者具有較好的療效，且安全性好，為臨床上SLE繼發難治性血小板減少的患者提供了一種治療手段。但本研究樣本例數較少，其長期療效及安全性還需大規模臨床試驗進一步驗證。