格列衛與國產伊馬替尼治療初發慢性髓性白血病慢性期患者療效和安全性比較及回顧性隊列分析

王 寧，杜 新，張曉瀚，朱錦燦

(1.中國科學院大學深圳醫院，廣東 深圳 518106；2.深圳市第二人民醫院，深圳大學第一附屬醫院，廣東 深圳 518035)

甲磺酸伊馬替尼作為慢性髓性白血病(CML)的一線治療藥物[1]，大大改善了CML的療效和生存。IRIS研究顯示8年預計無事件生存(EFS)率達81%，OS率達85%[2]，在CML Ⅳ研究中，10年無進展生存(PFS)率為82%，OS率為84%[3]。但是原研伊馬替尼高昂的價格限制了其臨床應用。國產伊馬替尼的批準上市，為部分經濟困難的慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)患者提供了更多的治療選擇。國產與原研伊馬替尼治療初發CML-CP的療效和安全性分析也有報道，但數量不多。本研究回顧性分析評估國產伊馬替尼和原研藥格列衛治療初發CML-CP患者的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1一般資料：收集2014年5月～2017年3月，我院和深圳市第二人民醫院血液內科確診的CML-CP患者，疾病診斷和分期符合WHO診斷標準，入選標準：年齡≥18歲初發CML-CP患者，除羥基脲外未接受其他任何抗CML治療，重要臟器功能接近正常，共納入CML-CP患者66例，格列衛組(A組)30例，國產伊馬替尼組(B組)36例。本次研究經過我院醫學倫理委員會同意。

1.2方法：A組和B組患者伊馬替尼起始劑量均是400 mg，口服1次/d。患者出現不良反應時，酌情調整治療劑量。骨髓染色體檢查采用G顯帶技術，無分裂象細胞或骨髓干抽時，以熒光原位雜交(FISH)代替。BCR-ABL1(P210)融合基因轉錄本水平采用實時定量聚合酶鏈反應(RQ-PCR)法檢測，BCR-ABL1轉錄本水平以國際標準化數值(BCR-ABL1IS)表示。

1.3有效性評估及標準：根據2015年NCCN臨床實踐指南所定義標準：完全血液學反應(CHR),完全細胞遺傳學反應(CCyR)，部分細胞遺傳學反應(PCyR),主要細胞遺傳學反應(MCyR)，EFS時間：從開始使用伊馬替尼治療到發生任何事件[失去完全分子學和(或)細胞遺傳學反應，進展到加速期階段，轉換為任何其他治療方式]。

1.4安全性評估：根據NCI/NIH常見毒性標準3.0版本進行分級。

1.5統計學處理：數據采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。兩組基線連續的變量的比較，采用2個獨立樣本的t檢驗或者非參數秩和檢驗，二分類變量采用χ2檢驗或者Fisher確切概率法，用Kaplan-Meier曲線描述EFS及PFS，并用Log-rank檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1A組與B組CML-CP患者的基線一般資料：2014年5月～2017年3月，共入選66例患者，觀察終點至2019年4月，A組用藥時間12～34個月，平均20個月，B組用藥時間4.5～32個月，平均18個月，兩組患者基線指標性別、年齡、發病時Sokal評分、伊馬替尼治療前病程、發病時血常規、骨髓原始細胞比例等，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 A組與B組CML-CP患者的基線一般資料

2.2兩組療效比較

2.2.13個月時治療反應：A組有1例未獲得CHR，該患者Sokal評分高危，B組2例未獲得CHR，Sokal評分高危1例，中危1例，兩組CHR差異無統計學意義(P=0.668)。兩組MCyR比例分別是18例(60.0%)、20例(55.6%)，差異無統計學意義(P=0.718)；CCyR比例分別是11例(36.7%)、12例(33.3%)，差異無統計學意義(P=0.779)，BCR-ABL1IS≤10%比例分別是20例(66.7%)和22例(61.1%)，差異無統計學意義(P=0.643)。見表2。

表2 治療3個月時兩組療效比較[例(%)]

2.2.26個月時治療反應：A組全部(100%)獲得CHR，B組33例(97.1%)獲得CHR，差異無統計學意義(P=0.348)。兩組CCyR比例分別是21例(70.0%)、22例(64.7%)，差異無統計學意義(P=0.655)。BCR-ABL1IS≤1%比例分別是17例(56.7%)和18例(52.9%)，差異無統計學意義(P=0.767)。見表3。

表3 治療6個月時兩組療效比較[例(%)]

2.2.312個月時治療反應：A組與B組可評估病例均處于CHR。兩組CCyR比例分別是27例(90.0%)、28例(84.8%)，差異無統計學意義(P=0.543)。BCR-ABL1IS≤0.1%比例分別是19例(63.3%)和20例(60.6%)，差異無統計學意義(P=0.825)。見表4。

表4 治療12個月時兩組療效比較[例(%)]

2.3疾病進展與生存：A組：治療12個月時1例患者BCR-ABL1 10.883%，轉達沙替尼140 mg/d治療6個月后達CCyR，Sokal評分高危，另1例患者BCR-ABL1 9.412%，療效欠佳，失訪，該患者Sokal評分中危。B組：有1例患者治療3個月時BCR-ABL1 21.7%，轉達希納800 mg/d治療6個月后達CCyR，該患者Sokal評分高危；另1例患者治療3個月時BCR-ABL1 33.579%，療效欠佳，停用國產伊馬替尼，先后予達沙替尼治療并聯合化療，無效后行異基因造血干細胞移植，存活11個月死亡，該患者Sokal評分高危；還有1例患者治療3個月時BCR-ABL1 128%，未獲得CHR，因經濟條件限制，該患者仍口服國產伊馬替尼治療，該患者Sokal評分高危，多種染色體畸變，治療6個月時BCR-ABL1 124.8%，仍未獲得CHR，療效欠佳而失訪。中位追蹤隨訪12(3～48)個月，A組和B組EFS率相比，Log-rank，P=0.735(χ2值為0.114)，PFS率Log-rank，P=0.790(χ2值為0.071)，差異均無統計學意義(P>0.05)。見圖1和圖2。

圖1 兩組無事件生存率

圖2 兩組無加速急變生存率

2.4不良反應：兩組全部患者評估了伊馬替尼治療后的不良反應。 ①血液學不良反應：A組與B組患者Ⅲ級WBC減少的發生率分別是6.7%(2/30)和13.9%(5/36)，P=0.346。兩組患者Ⅲ級PLT減少發生率分別是10.0%(3/30)和16.7%(6/36)，P=0.435，差異均無統計學意義(P>0.05)。WBC和PLT計數的谷值分別為1.3(1.0～1.8)×109/L和30.5(28.5～50.0)×109/L，短暫停藥或減量后均可恢復，兩組均無Ⅳ級血液學不良反應發生。②非血液學不良反應：伊馬替尼常見的非血液學不良反應依次為水腫、惡心、骨關節痛、皮疹、腹瀉、發熱、肌肉痙攣和肝功能損害，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級非血液學不良反應少見，兩組患者的非血液學不良反應發生譜和發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 非血液學不良反應發生情況[例(%)]

3 討論

TKI是CML腫瘤分子靶向治療藥物，甲磺酸伊馬替尼以其顯著的療效和良好的耐受性，成為CML一線治療首選的TKI之一[4]。 Hughes等在尼洛替尼與原研伊馬替尼的注冊性研究中發現，原研伊馬替尼組264例新診斷CML-CP患者，3個月時BCR-ABL1IS≤10%的患者比例為67%，12個月時MMR比例為27%[5]。Kim等報道了原研伊馬替尼治療CML-CP 6個月時的分子學反應，173例患者中，54.1%的患者BCR-ABL1IS≤1%[6]。IRIS研究顯示，接受格列衛一線治療的553例CML-CP患者12個月累積MCyR、CCyR分別為85%、69%，6年累積最佳MCyR、CCyR分別為89%、83%[7]。伊馬替尼仿制品的上市為我國CML患者提供了更多的治療選擇。江倩等研究提示國產甲磺酸伊馬替尼初始治療新診斷CML-CP的早期血液學、細胞遺傳學和分子學反應優異，安全性良好[8]。石紅霞等比較國產仿制品與原研藥伊馬替尼用于初發CML-CP患者的有效性和安全性的同期隊列研究結果顯示，初發CML-CP患者服用國產藥與原研藥在治療18個月內獲得的血液學、細胞遺傳學和分子學反應率相似，中位隨訪時間1年，兩組患者12個月時EFS、PFS和OS率無明顯差異[9]。本研究顯示原研伊馬替尼和國產仿制藥治療初發CML-CP患者，3個月時MCyR率和BCR-ABL1IS ≤10%的患者分別為60.0% vs 55.6%、66.7% vs 61.1%，6個月時CCyR率和BCR-ABL1IS≤1%的患者比例分別為70.0% vs 64.7%、56.7% vs 52.9%，12個月時BCR-ABL1IS≤0.1%率為63.3% vs 60.6，中位追蹤隨訪12(3～48)個月，兩組患者EFS率及PFS率相比，差異均無統計學意義(P>0.05)，我們的研究結果與上述文獻報道基本類似。

研究證實，Sokal評分是預測CML-CP患者伊馬替尼治療預后的重要指標，與低危患者相比，中、高危患者細胞遺傳學和分子學反應率降低，疾病進展和死亡風險增高[10]。本研究中有2例治療效果欠佳的患者，改為尼洛替尼或達沙替尼治療6個月后，都達到了CCyR；那些治療效果不佳而轉換其他治療、復雜染色體核型、發生疾病進展者中，基本都是Sokal評分中、高危患者。對于這類患者，筆者建議增加伊馬替尼劑量至600～800 mg/d，或者選擇二代TKI如達沙替尼或者尼羅替尼治療，若對伊馬替尼和其他TKI都耐藥的T315I突變，則進行造血干細胞移植。同時也證實了Sokal評分在CML患者治療及預后評估中的實際意義。我國為發展中國家，大多是CML患者難以承受原研伊馬替尼高昂的費用，本研究結果顯示，國產伊馬替尼治療CML的早期臨床療效和安全性良好，與原研伊馬替尼無明顯差異，國產伊馬替尼的批準上市，為部分經濟困難的CML-CP患者提供了更多的治療選擇。

甲磺酸伊馬替尼血液學不良反應主要是WBC及PLT減少，原研組和國產伊馬替尼組患者Ⅲ級WBC減少的發生率分別是6.7%和13.9%，Ⅲ級血小板減少發生率分別是10.0%和16.7%。伊馬替尼常見的非血液學不良反應依次為水腫、惡心、骨關節痛、皮疹、腹瀉、發熱、肌肉痙攣和肝功能損害，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級非血液學不良反應少見。

綜上所述，本研究顯示國產伊馬替尼治療初發CML-CP患者有較好的療效及安全性，與原研伊馬替尼比較差異無統計學意義；國產伊馬替尼價格便宜，可作為原研伊馬替尼的選擇用藥。Sokal評分是預測CML-CP患者治療及預后的重要指標，Sokal評分為中、高危患者，可在早期分子學失敗時策略性替換二代TKI，或選擇有一線適應證的二代TKI作為初始治療。