聯合不同劑量阿立哌唑對高泌乳素血癥的療效研究

方曉婷，姚燕春，潘 惠，李 琪，陳明良，楊 忠，杜向東，魏 英

(1.常熟市第三人民醫院精神科，江蘇常熟 215500；2.蘇州市廣濟醫院精神科，江蘇 蘇州 215137)

隨著社會水平的提高，人們對疾病預后的要求越來越高，對精神分裂癥患者的治療效果不再滿足于癥狀的緩解，回歸社會才是最終的目標。而截至目前，使用抗精神病藥物治療仍是改善精神障礙的基本措施。有研究顯示，部分精神障礙患者在使用抗精神病藥物治療后會發生高泌乳素血癥，女性患者的發生率是41%～90%，男性患者發生率為18%～72%[1]。高泌乳素血癥可出現月經紊亂、閉經、泌乳、不孕、性功能減退、男性乳房發育等，給患者帶來極大的痛苦，因此，抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥需要一定的干預措施。有研究顯示，阿立哌唑能逆轉泌乳素的產生過程[2]，并且對第二代抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥有理想的療效，亦不會引起不良反應的顯著增多[3]。有研究顯示，聯用5 mg/d的阿立哌唑即可有效改善高泌乳素血癥[4]，但是鮮少有探討漢族人群中更低劑量阿立哌唑對泌乳素的療效。因此，本研究著重探討聯合不同劑量2.5 mg/d與5 mg/d阿立哌唑治療非典型精神病藥物所致的高泌乳素血癥的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料：收集2018年3月～2019年9月在常熟市第三人民醫院住院治療的120例精神分裂癥患者。入組標準：符合《精神與行為障礙分類》(第十版)中精神分裂癥的診斷標準，采用陽性和陰性癥狀量表(the positive and negative syndrome scale,PANSS)[5]評分；漢族；年齡18～45歲；學歷在初中及以上文化水平；非急性期患者，經過利培酮、奧氮平、喹硫平單藥治療后病情穩定達1個月以上；血清泌乳素男性≥13.13 μg/L，女性≥26.72 μg/L；育齡婦女妊娠試驗陰性；近半年無其他可引起血清泌乳素升高的因素；取得患者和家屬的知情同意并簽訂知情同意書。排除標準：受試者或監護人拒絕簽訂知情同意書；既往有遲發性運動障礙患者；泌乳素垂體腺瘤、多囊卵巢綜合征患者；有成癮或非成癮物質濫用或依賴者；兩年內有妊娠或哺乳史；對受試藥物過敏。脫落標準：治療過程中出現病情惡化或嚴重并發癥；發生難以耐受的藥物不良反應；研究者認為患者病情應該退出研究；在治療中需電休克治療者。本研究通過了常熟市第三人民醫院醫學倫理委員會同意。

1.2方法：利用SPSS隨機數字軟件將120例患者隨機分為三組，每組各40例。試驗組1在原有治療基礎上聯用阿立哌唑2.5 mg/d，男15例，女25例，平均年齡(31.88±14.13)歲，平均病程(9.03±5.37)年；試驗組2在原有治療方案上聯用阿立哌唑5 mg/d，男14例，女26例，平均年齡(33.21±12.87)歲，平均病程(8.14±6.05)年；對照組維持原有治療方案不變，男13例，女27例，平均年齡(33.59±13.36)歲，平均病程(9.21±6.26)年。經χ2檢驗和t檢驗，三組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。所有病例共觀察6周。評估基線和治療第6周末PANSS評分、不良反應癥狀量表(treatment emergent symptoms scale,TESS)[6]評分；在基線和第6周末分別檢查血清泌乳素水平、血常規、肝腎功能、心電圖、腦電圖。

2 結果

2.1試驗組和對照組脫落情況比較：共有7例患者中斷治療(2周≤治療時間<6周)。試驗組1例(2.50%)，包括無法耐受藥物不良反應1例。對照組脫落4例(10.00%)，包括病情惡化3例，主要表現為激越、攻擊性，無法耐受藥物不良反應1例。對照組2例(5.00%)，包括無法耐受藥物不良反應2例。三組脫落率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2試驗組和對照組治療前后PANSS評分比較：三組基線時PANSS總分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。第6周末，試驗組1的PANSS總分、陰性癥狀分較基線時明顯下降；試驗組2的PANSS總分、陰性癥狀分較基線時下降，而陽性癥狀分較基線時明顯上升；對照組的PANSS總分及各因子分與基線比較，差異無統計學意義(P>0.05)。第6周末，兩組試驗組的PANSS總分、陰性癥狀分與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；第6周末試驗組2的陽性癥狀分與試驗組1、對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組治療6周PANSS總分及各因子分比較分)

2.3試驗組和對照組治療前后血清PRL水平比較：三組基線時PRL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。第6周末兩組試驗組PRL水平均較基線時下降，存在統計學意義(P<0.05)；第6周末兩組試驗組PRL水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.4不良反應評定結果：試驗組1、試驗組2、對照組不良反應出現頻數分別為24例次、29例次，25例次，主要表現為椎體外系反應、困倦、頭暈、口干、便秘、體重增加、出汗、肝功能異常、食欲減退、惡心等。三組各時點TESS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，不良反應多在2周內出現，隨著治療延續，各種不良反應逐漸減輕并能耐受，均未發現血象、心電圖明顯改變。

表2 三組治療6周泌乳素水平比較

3 討論

精神分裂癥是一組病因及發病機制均未完全闡明的重性精神疾病，它存在很多假說。其中，神經遞質假說認為精神分裂癥與多巴胺(dopamine, DA)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)、乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)、谷氨酸鹽等有關[7]。DA涉及了運動、獎賞感受、認知、精神病性癥狀等多個方面[8]，與其在腦內的四條通路有關。抗精神病藥物通過作用于這些通路而達到緩解癥狀、治療疾病的目的，與此同時，其產生的不良反應也是與其作用于相應的通路，引起神經遞質不平衡有關。

有學者提出，精神分裂癥患者的精神癥狀、認知功能損害與其應用的抗精神病藥物的劑量、配伍存在一定的相關性[9]。阿立哌唑屬于5-羥色胺-多巴胺系統穩定劑，其對突觸后DA受體具有弱激動作用和功能選擇性，DA活動過高時可以起到下調DA的活動；對突觸前膜DA自身受體具有部分激動作用，在DA功能低下的中腦皮質通路可以上調DA功能[10]，改善陰性癥狀及認知損害。

本研究顯示，第6周末試驗組1的陽性癥狀評分與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)，試驗組2的陽性癥狀分分別與試驗組1、對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。由此推斷可能的原因是聯合小劑量阿立哌唑(2.5 mg/d)不會影響精神癥狀的波動，而試驗組2使用5 mg/d的阿立哌唑，可能上調DA功能，導致陽性癥狀的反復。同時，試驗組2出現3例病情惡化，主要表現為激越、攻擊性，并且在阿立哌唑停藥后臨床消退。進一步證實了聯合使用5 mg/d的阿立哌唑也可能增加陽性癥狀波動的風險，這與既往研究[11]一致。本研究的兩組試驗組經治療6周后，其陰性癥狀評分與治療前及對照組相比都得到了改善，與以往研究[12]顯示，阿立哌唑能改善精神分裂癥患者的陰性癥狀的結果保持一致。

既往有研究[13]顯示，阿立哌唑在輔助治療抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥時，5 mg/d 和10 mg/d 劑量的阿立哌唑取得了相同的療效。本研究發現，聯合2.5 mg/d阿立哌唑治療6周后，同樣有效改善血清PRL水平，與對照組相比存在統計學差異。這主要與阿立哌唑作用于結節-漏斗通路相關，上調被其他抗精神病藥物降低的DA功能，從而改善藥源性高泌乳素血癥，聯用不同劑量2.5 mg/d與5 mg/d的阿立哌唑同樣有效，不存在明顯的量效關系。此外，本研究中三組患者與藥物相關的不良反應出現頻率均無統計學意義(P>0.05)。

綜上所述，聯合小劑量阿立哌唑(2.5 mg/d或者5 mg/d)治療精神分裂癥，均能降低其他非典型抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥；另外，聯用2.5 mg/d的阿立哌唑在改善高泌乳素血癥的同時，更能維持陽性癥狀的穩定，不影響精神癥狀的波動，具有較好的安全性。這與其他學者建議一致，在保持治療效果的前提下，應盡可能減少抗精神病藥物用量[14]。本研究樣本量小，觀察時間短，在鞏固期和維持期療效的持續改善還需擴大樣本進一步研究。