尿毒癥繼發性甲狀旁腺功能亢進癥患者應用甲狀旁腺全切除加自體移植術5 年隨訪資料分析〔1〕

羅明乾，冼翠華，賀芳，胡菂菂，姜松青，李尚仁，趙景林，石曉峰

(中山大學附屬江門醫院，廣東 江門 529000)

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)是慢性腎臟病(CKD)常見和嚴重并發癥之一，致殘率和病死率高，往往伴隨甲狀旁腺增生，對藥物治療抵抗，需行甲狀旁腺切除手術(PTX)治療[1]。我院自2011年開始率先在本地區實行甲狀旁腺切除術加自體移植術(TPTX+AT)治療尿毒癥引起的SHPT[2]，部分病例隨訪5 年以上，取得一定的療效。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年3月—2014年12月由我院普通外科進行TPTX+AT治療的尿毒癥難治性SHPT患者41 例，其中男16 例，女25 例，年齡(47.0±9.0)歲，透析(76±38.9)個月。35 例患者行血液透析，6 例患者行腹膜透析。原發病為慢性腎小球腎炎26 例，高血壓腎病8 例，梗阻性腎病3 例，糖尿病腎病2 例，多囊腎1 例，狼瘡性腎炎1 例。臨床表現為不同程度的皮膚瘙癢及全身骨痛，其中2 例出現病理性骨折。

1.2 方法

1.2.1 手術指證

持續性全段甲狀旁腺素(iPTH)>800 pg/mL，伴有高鈣血癥和/或高磷血癥，藥物治療無效者；頸部彩超檢查發現有1 個或1 個以上甲狀旁腺明顯增大(直徑>1 cm或體積大于500 mm3)，必要時行99Tcm-MIBI雙時相顯像檢查進行異位甲狀旁腺篩查；臨床表現嚴重，如關節痛、骨痛、骨骼畸形、肌無力或肌痛、頑固性皮膚瘙癢、多處軟組織異位鈣化等；肝功能及凝血指標正常。手術禁忌證：心肺功能不全，不能耐受全身麻醉；嚴重貧血或嚴重凝血功能異常[1]。

1.2.2 手術方法

采取TPTX+AT術式。患者全身麻醉，平臥，常規消毒鋪巾，作5～6 cm橫切口，逐層分離至甲狀腺。結合術前彩色B超甲狀旁腺顯像，從甲狀腺的后緣開始仔細暴露并分離切除兩側所有甲狀旁腺，術中冰凍病理證實為甲狀旁腺組織。如切除小于4粒甲狀旁腺，進行甲狀腺結節或者胸腺部分切除。取最小的腺體，切成1 mm×1 mm×1 mm的小片20～30 片，種植于非透析內瘺側的上臂并以不可吸收縫線縫合植入處，方便二次手術。

1.2.3 術后處理

術后常規心電監護，傷口負壓引流計量，床邊備氣管切開包，觀察患者呼吸及氧飽和度。術后當天開始靜脈補鈣(按元素鈣1～2 mg·kg-1·h-1的速度)，次日起增加口服鈣劑(元素鈣每日1～2 g)及骨化三醇(每日0.5～2.0 μg)。術后第1周每天復查血鈣、血磷及全段iPTH水平。如血清鈣<1.8 mmol/L，增加鈣劑和骨化三醇的用量；如血清鈣>2.3 mmol/L，每天減少靜脈補鈣20%。當血清鈣水平持續穩定>2.1 mmol/L時，每月復查1～2 次。根據血清鈣及iPTH情況，調整元素鈣和骨化三醇用量。透析期間采用1.75 mmol/L鈣透析液透析，血清鈣水平穩定在2.1 mmol/L后，改用1.25～1.5 mmol/L鈣透析液，每1～3個月檢測一次。

1.3 觀察指標

收集患者術前、術后生化指標，包括血清鈣、血清磷、血清iPTH；觀察手術前后骨痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀發生情況；收集術后隨訪期內患者的轉歸情況。實驗室檢查:透析前外周靜脈采血，檢測血清鈣、血清磷及iPTH。血清鈣參考范圍為2.0～2.6 mmol/L，當血清白蛋白低于40 g/L時，根據血白蛋白濃度校正血清鈣濃度，校正血清鈣值(mg/dL)=檢測血清鈣(mg/dL)+0.8×4-血清白蛋白測定值(g/dL)，血清鈣1 mg/dL等于0.25 mmol/L；血清磷參考范圍為0.81～1.78 mmol/L，采用Beckman Coulter AU5800儀檢測；iPTH參考范圍為18.5～88 pg/mL，采用西門子Centaur CP1化學發光法進行檢測。

1.4 療效判斷

持續性甲狀旁腺功能亢進癥(PHPT)定義為術后第1天、第2天iPTH>60 pg/mL；復發性甲狀旁腺功能亢進癥(RHPT)定義為術后第1天、第2天iPTH≤60 pg/mL，又逐漸升高并持續6個月以上；iPTH達標范圍定義為正常高值2～9倍；持續低甲狀旁腺素血癥定義為術后6個月后iPTH持續低于60 pg/mL[1，3]。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 手術前后生化指標比較

手術前后血清鈣和血清磷及血清PTH比較見表1。

表1 手術前后血清總鈣和血清磷及血清iPTH比較

2.2 術后SHPT改善情況

2.2.1 甲狀旁腺切除數量和復發情況

本研究中切除2，3，4枚甲狀旁腺的比例分為4.9%(2/41)，26.8%(11/41)和68.3%(28/41)。術后發生2 例PHPT，術后1年發生5 例RHPT，其中3 例共行5 次移植物切除手術，切除術前iPTH中位水平1 268.7 pg/mL，切除術后iPTH中位水平230.3 pg/mL，另外2 例考慮原位復發。

2.2.2 甲狀旁腺切除術后低甲狀旁腺素癥

術后6 個月低甲狀旁腺素血癥占比78.0%(32/41)，術后1 年占29.3%(12/41)，術后2 年占20.5%(8/39)，術后3 年占9.3%(3/32)，術后4 年占3.2%(1/31)，術后5 年0 例。

2.2.3 臨床療效

41 例患者在術后1～3 d自覺骨痛、皮膚瘙癢、肌無力、失眠及不寧腿等癥狀明顯改善。2 例術前坐輪椅，4個月內改為自由行走。

2.2.4 隨訪情況

隨訪至2019年12月31日，共有27 例存活，存活者血清鈣(2.17±0.26)mmol/L，血磷(2.16±0.47)mmol/L，iPTH達標率70.4%(19/27)，iPTH[490.7(76.6，810.3)]pg/mL。術后1年內無死亡；1年≤術后<3年死亡8 例；3年≤術后<5 年死亡3 例；術后≥5年死亡3 例。原因分別為：車禍意外死亡7.1%(1/14)、惡性腫瘤21.4%(3/14)、重癥感染35.7%(5/14)、原因不明35.7%(5/14)。全部患者中術后生存≥5年者占73.0%(30/41)。

2.3 手術并發癥

術中發生喉返神經損傷3 例，表現為一過性聲音嘶啞，在術后3～6個月后聲音恢復正常。術后無傷口感染、大血腫、窒息或死亡的病例。

3 討 論

繼發性甲狀旁腺功能亢進是慢性腎功能衰竭患者常見并發癥，以鈣磷代謝紊亂、甲狀旁腺代償性增生及全段甲狀旁腺素的分泌增加為特征，臨床可表現為全身多個系統疾病，病死率增加[1-4]。盡管通過低磷飲食、透析治療、藥物治療(主要有鈣敏感受體激動劑、活性維生素D及其類似物)，在一定程度上可以控制早中期患者甲狀旁腺素水平，但頑固性或進展性SHPT患者仍需要外科手術干預，目前指南推薦甲狀旁腺全切除加自體移植術治療尿毒癥SHPT[5]。TPTX+AT手術關鍵在于切除全部增生的甲狀旁腺，甲狀旁腺數目和位置異常往往導致手術成功率下降。李志輝等[6]報道的尸檢結果提示存在4 個甲狀旁腺者占人群的62%，22%的人少于4 個甲狀旁腺，16%的人有4 個以上甲狀旁腺。北京協和醫院的長期隨訪資料(1982年—2010年)顯示異位甲狀旁腺發生率為11.5%，71.3%的異位甲狀旁腺位于縱隔(其中前上縱隔占65.3%)，28.7%位于頸部[7]。高頻超聲是確診SHPT的常規檢查方法，但是靈敏度與特異性受甲狀旁腺增生狀態、設備和檢查者經驗影響而相差較大，甲狀旁腺體積≥500 mm3時靈敏度>90%，<500 mm3時靈敏度<50%[8]，結合99Tcm-MIBI雙時相顯像可提高異位功能亢進的甲狀旁腺檢出率[9]。術中快速檢測iPTH輔助判斷是否完全切除，可以彌補術前影像學檢查的缺陷。臨床上大多通過測定手術前iPTH水平和病變甲狀旁腺切除10 min后iPTH水平的變化來判斷是否成功切除病變腺體，若成功切除10 min后，iPTH水平下降大于50%，提示全部切除了病變腺體，若切除后iPTH水平10 min下降小于50%，預示高功能腺體未被切除或患者存在多腺體病變[10-11]。近期一項回顧性研究表明，甲狀旁腺切除術后20 min血清iPTH下降≥88.9%是手術成功的標志[12]。除參考手術前后iPTH的下降幅度，《慢性腎功能衰竭繼發甲狀旁腺功能亢進外科臨床實踐專家共識》建議：術中探查甲狀旁腺<4 個，且術中切除“全部甲狀旁腺”后測iPTH≥400 pg/mL，除探查甲狀旁腺的正常解剖位置外，還需要全面探查異位甲狀旁腺[13]。為了切除全部甲狀旁腺，有學者提出[14]甲狀旁腺肅清手術(PPTX)，即切除全部正常位置甲狀旁腺、異常位置甲狀旁腺組織及胸腺舌葉。因此，術前詳細的影像學評估可初步判斷是否存在異位甲狀旁腺，有助于縮短手術時間，減少組織損傷；術中根據iPTH下降幅度和絕對值，策略性地探查和切除異位甲狀旁腺高發位置和器官如甲狀腺結節、胸腺舌葉等，保證手術成功率，減少復發。甲狀旁腺切除術后的SHPT持續或復發影響患者的心血管事件發生率和全因病死率。目前主流的甲狀旁腺切除手術方式是TPTX+AT，但是隨著對尿毒癥患者繼發性甲狀旁腺功能亢進機制認識的深入和證據的不斷涌現，甲狀旁腺切除術后是否移植存在爭議。全部甲狀旁腺切除術加胸腺切除術后，即使42%(16/38)的患者iPTH低于11 pg/mL(檢測下限)，在3 年的隨訪中未發生持續性低鈣血癥和永久性甲狀旁腺功能減退，術后無一例需要延時自體移植[15]。一項對295 例甲狀旁腺切除術后5 年的回顧性隊列研究顯示，術后早期低iPTH組(iPTH<16.6 pg/mL)和高iPTH組(iPTH≥16.6 pg/mL)相比，低PTH組生存率更高(74.2% vs 54.9%)，心血管病死率更低[16]。一項納入53 篇文獻501 例患者的系統分析結果顯示，接受甲狀旁腺次全切除和甲狀旁腺全切除+自體移植手術的SHPT患者發生PHPT或RHPT的原因中，甲狀旁腺移植物增生占49%[17]。對于復發或者持續甲狀旁腺功能亢進，再手術切除是有效的選擇，但是因移植物“腫瘤樣”生長，存在移植物切除困難。我們的研究中1 例患者行3 次移植物切除術。同時，我們的研究也顯示術后移植物持續增生，術后幸存5 年以上的患者無一例發生持續性低甲狀旁腺素血癥，反而PTH超出達標范圍者明顯增加。因此，對于骨骼嚴重畸形的SHPT患者建議選擇甲狀旁腺全切除術，應避免SHPT復發帶來的再次手術。

總之，本研究提示TPTX+AT術可以迅速降低血清iPTH水平，快速緩解骨骼、關節疼痛及皮膚瘙癢等癥狀。雖然慢性腎功能衰竭(尿毒癥)患者并發癥多，預期壽命明顯短于普通人和腎移植患者，5年生存率50.5%[18]，但本研究提示手術時平均透析時間和年齡較大的患者仍可以受益于甲狀旁腺切除手術。本研究的不足之處在于單中心、小樣本、回顧性研究，對于TPTX+AT是否是慢性腎功能衰竭患者最佳手術方式，仍需要更大樣本、設計嚴格的研究進一步證實。