壺腹部混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤1例報告

曹延楠， 胡月雷， 呂國悅， 樊鐘琦

吉林大學第一醫院 肝膽胰脾外科， 長春 130021

1 病例資料

患者男性，57歲，以“皮膚、鞏膜黃染20 d”為主訴，于2016年12月6日來本院肝膽胰脾外科治療，伴尿色加深，近期體質量減輕約5 kg。吸煙史50余年，20支/d；飲酒史50余年，350 g/d。入院時查體：皮膚、鞏膜輕度黃染，無明顯腹部壓痛。血常規：白細胞4.29×109/L，紅細胞3.96×1012/L，血紅蛋白119 g/L；肝功能：AST 109.8 U/L，ALT 145.0 U/L，GGT 582.2 U/L，ALP 551.6 U/L，TBil 113.0 μmol/L，DBil 79.5 μmol/L, IBil 33.5 μmol/L;尿淀粉酶 1025 U/L，尿膽紅素陽性; 凝血功能：凝血酶原時間 8.7 s;纖維蛋白原 4.5 g/L。CA19-9 86.7 KU/L,CA125 64.0 KU/L。肝膽胰脾CT(平掃+三期增強)：肝內外膽管明顯擴張，膽囊增大，膽總管增寬，約1.6 cm，走行至末端截斷，局部見結節狀軟組織密度影，不均勻強化，病變與鄰近胰頭及十二指腸分界不清，胰管擴張，病變周圍及腹主動脈周圍見多發結節影，大小0.8～2.0 cm；影像診斷：肝內外膽管擴張、胰管擴張，膽總管末端局部結節，考慮壺腹癌可能性大，病變與胰頭及十二指腸分界不清，考慮病變周圍及腹主動脈周圍多發淋巴結轉移。

臨床診斷為：十二指腸壺腹癌。入院后行經皮經肝膽囊穿刺引流術減黃，術前檢查未見明顯手術禁忌。

2016年12月9日行胰十二指腸切除術。術中探查于左腎動脈旁可見1枚大小約2 cm×2 cm的結節，術中快速病理提示腺癌，遂行胰十二指腸切除手術。術后病理提示：十二指腸Vater壺腹部混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤 (mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN)(既往稱為混合性腺神經內分泌癌)(30%中分化腺癌+70%G3神經內分泌癌)，大小約為4.5 cm×2.5 cm×0.8 cm，核分裂象局部約20個/HPF，腫瘤浸透十二指腸腸壁至胰腺，胰周淋巴結可見癌轉移，其余淋巴結未見癌轉移，病理分期T3N1(2010 AJCC)，CK-pan 陽性，Ki-67 40%陽性，Syn結果提示神經內分泌癌陽性，CD56結果提示神經內分泌癌陽性，CgA 陰性(圖1)。患者于術后12 d醫囑離院。

注：a,CD56染色; b,CgA染色;c,CK-pan染色; d,Ki-67;e,Syn染色；f，術中送檢結節HE染色，提示腺癌。圖1 免疫組化結果(×40)

2 討論

混合性腺神經內分泌癌于2019版世界衛生組織(WHO)消化系統腫瘤分類中被正式命名和重新歸類為MiNEN。MiNEN與神經內分泌瘤、神經內分泌癌一起被歸類為神經內分泌腫瘤，具體診斷標準如表1所示[1-2]。MiNEN在細胞組成上包括神經內分泌和非神經內分泌兩種成分，前者可為神經內分泌癌/瘤，后者可包括腺瘤/癌、鱗癌或肉瘤樣癌等[3]。然而如腫瘤病理為腺癌混合神經內分泌癌，則仍可以稱之為混合性腺-神經內分泌癌，同時來源于化療后患者的組織不可診斷為MiNEN。MiNEN是一種罕見的發生于消化系統多個臟器的惡性腫瘤，發生在壺腹部的更加少見。筆者對2010年以后發表的中英文文獻[4-12]中所涉及的11例病例進行分析，得出如下結論：(1)11例患者的年齡分布為48～82歲，男性7例，女性4例，其中60～70歲者為8人。Frizziero等[13]分析不同器官MiNEN的69例病例發現其多發于男性(男44例，女25例)，同時該作者[3]通過回顧91篇文獻，納入983例MiNEN患者研究發現男性患病率高于女性(65.6% vs 34.4%)，同時發現在胃、食管/食管胃結合部、胰腺、結腸、直腸、小腸和肝臟均為男性多于女性，而男性和女性在膽道系統和闌尾無明顯區別，僅壺腹部仍未確定；(2)缺乏特異性臨床表現，11例患者主要表現為腹痛，黃疸和惡心、嘔吐，少數可表現體質量減輕，寒戰、高熱，瘙癢，乏力、納差等，難以與其他的壺腹部梗阻的疾病相鑒別；(3)影像學檢查可以發現腫瘤，甚至早于臨床癥狀的出現[6]，CT是最常用的檢查方式，其次為內鏡檢查，而病理診斷才是確診壺腹部MiNEN的金標準，但是借助內鏡或者超聲內鏡下細針穿刺活檢取材仍具有一定的局限性(尤其對于碰撞型MiNEN)且不能深度取材，故有部分患者還需要大體的病理診斷才能最終確診[3]；(4)實驗室檢查結果與其他的壺腹部腫瘤無明顯差異，CA19-9和CA125等腫瘤標志物對壺腹部MiNEN的診斷缺乏特異性；(5)11例病例的病理特征及預后見表2。神經內分泌成分的診斷標志物主要有Syn、CD56和CgA，其中2項以上呈陽性，則可以確定為神經內分泌來源。

表1 2019版與2010版WHO神經內分泌腫瘤的分類標準對比

表2 11例患者的病理及預后

目前，MiNEN的治療手段以手術根治性切除(胰十二指腸切除術)為主，而內科治療則容易在短期內復發，有研究[13]表明手術治療的預后則與神經內分泌癌的預后相似，對于術后是否采取放化療以及具體的治療方式，各中心尚無一致意見，歐洲神經內分泌腫瘤協會推薦的輔助治療與神經內分泌癌一致，原因在于神經內分泌癌成分在MiNEN病例的原發病灶和轉移病灶中多占據主要成分，但也有學者認為，如果腺癌成分分化更差或占比更高時應該遵從原發部位腺癌的臨床實踐指南[3]。但這兩種治療方案也僅是根據瘤體的病理結果而推定，目前臨床上暫無多中心、大樣本及前瞻性的臨床研究數據支持。

有關MiNEN預后的研究較少，Frizziero等[3]對早期MiNEN病例研究發現，腫瘤的發生位置與MiNEN的總體生存期存在著相關性，預后最好的為下消化道，其次為上消化道，最差的為胰腺和膽道系統；性別對整體生存也存在著明顯影響，男性的預后優于女性；是否存在淋巴結轉移對無復發生存期有明顯的影響；年齡則同時是整體生存期和無復發生存期的影響因素。神經內分泌成分的分級及神經內分泌成分的Ki-67指數卻對預后無明顯的影響。然而，Milione等[14]通過回顧研究意大利多中心的數據發現神經內分泌癌成分，尤其是其Ki-67指數是影響消化道混合性腺神經內分泌癌進展的主要因素。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：胡月雷、樊鐘琦負責收集病例，整理病案;呂國悅負責病患隨訪以及文獻查找分析；曹延楠負責撰寫文章并最后定稿。