經內鏡鼻膽管引流術與經內鏡膽道支架置入術在低位惡性梗阻性黃疸術前膽道引流效果比較的Meta分析

王錦程， 余佩和， 蘇 松， 李 波

西南醫科大學附屬醫院 普通外科(肝膽)， 四川省院士(專家)工作站， 四川 瀘州 646000

惡性膽道梗阻是胰膽管系統惡性腫瘤的常見并發癥，其表現為膽管外源性壓迫或膽管內源性生長[1]。惡性膽道梗阻分為高位梗阻和低位梗阻，肝門部腫瘤多導致高位梗阻，壺腹部及胰腺周圍腫瘤多導致低位梗阻[2]。這類腫瘤惡性程度高，對于低位惡性膽道梗阻患者，胰十二指腸切除術是主要治療方式[3]。但大多數惡性膽道梗阻患者均有不同程度的梗阻性黃疸。術前需要進行膽道引流，改善肝功能、凝血功能、營養狀況和免疫功能，避免急性膽管炎，減少手術及術后并發癥的發生[4-5]。且有研究[6]表明，術前膽道引流能夠降低術后病死率、復發率，提高手術切除率。術前膽道引流包括3種類型：經內鏡鼻膽管引流術(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)、內鏡膽道支架置入術(endoscopic biliary stenting，EBS)和經皮肝穿刺膽管引流術(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)[7]。PTCD不推薦作為術前膽道引流的首選，因該操作屬于侵入性有創操作，存在腫瘤播散等風險[8]。目前，在低位惡性梗阻性黃疸術前引流方式的選擇上，ENBD或者EBS哪個更安全有效尚不清楚，因此，本研究對目前已發表的關于ENBD與EBS臨床對照研究進行Meta分析，比較二者的臨床療效及安全性，為臨床實踐提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索數據庫包括：PMC database、EBSCO-Medline、Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數據庫。檢索過程符合PRISMA原則[9]。英文檢索詞包括：“endoscopic nasobiliary drainage”“ENBD”“endoscopic biliary stenting”“EBS”“malignant distal obstructive jaundice”；中文檢索詞包括：“經內鏡鼻膽管引流術”“經內鏡膽道支架置入術”“低位惡性梗阻性黃疸”。檢索從建庫至2020 年8月發表的關于ENBD與EBS在低位惡性梗阻性黃疸術前膽道引流的所有中英文臨床對照研究文獻，嚴格按照納入和排除標準對檢索到的文獻進行挑選，與此同時手工檢索納入的研究及其參考文獻，對重復的文獻取其最新的1篇。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)比較ENBD與EBS在低位惡性梗阻性黃疸術前引流中療效的隨機對照研究、前瞻性觀察性研究或回顧性觀察性研究；(2)研究包括以下結果之一，術前膽管炎發生率、術前胰腺炎發生率、支架障礙率、術前術后總并發癥發生率、術后胰漏率。排除標準：(1)未比較ENBD與EBS的相關研究；(2)非低位梗阻性黃疸的研究；(3)無任何數據可提取的研究；(4)綜述、Meta分析、動物實驗等文獻。

1.3 數據提取 由2位審閱人員獨立對錄入數據進行提取并比較，如有意見不同，則通過雙方討論或征求第3位審閱人員的意見解決。如文獻數據不完整，通過聯系通信作者獲得。

1.4 質量評價 使用NOS文獻質量評價量表分別從研究群體的選擇、研究小組的可比性和結果評估等3個方面對納入文獻的方法學質量進行評估，分數≥5分表明該研究方法質量較高[10]。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行數據合并及處理。計數資料以OR及95CI表示；對度量衡單位相同的連續性變量采用加權均數差(WMD)，單位不同者采用標準化均數差(SMD)。采用χ2檢驗結合I2定量進行異質性檢驗。I2≤50.0%、P≥0.1表示各研究間異質性無統計學意義，采用固定效應模型分析；I2>50.0%，P<0.1表示異質性明顯，采用隨機效應模型分析。若存在顯著異質性，則行敏感性分析或亞組分析。如果納入研究數量超過 10 篇則通過漏斗圖判別可能的發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征 共檢索出1029篇文獻，檢索流程圖見圖1。最終納入文獻6篇[11-16]，其中回顧性研究5篇，前瞻性研究1篇；總樣本量為1182例(其中ENBD組655例，EBS組527例)。NOS量表評估結果顯示6篇均為高質量文獻，納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征及質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 術前膽管炎 6篇文獻[11-16]均報道了術前膽管炎。異質性分析提示各研究之間不存在異質性(P=0.57，I2=0)。采用固定效應模型分析，結果顯示，ENBD組術前膽管炎發生率為6.56%，低于EBS組(22.58%)，差異有統計學意義(OR=0.34，95%CI: 0.23～0.50，P<0.000 01)(圖2)。

圖2 2組術前膽管炎比較的Meta分析

2.2.2 術前胰腺炎 5篇文獻[12-16]報道了術前胰腺炎。異質性分析提示各研究之間不存在異質性(P=0.73，I2=0)。采用固定效應模型分析，結果顯示，2組差異無統計學意義(OR=0.66，95%CI: 0.44～0.99，P=0.05)(圖3)。

圖3 2組術前胰腺炎比較的Meta分析

2.2.3 支架障礙率 3篇文獻[14-16]報道了支架障礙率。異質性分析提示各研究之間存在異質性(P=0.04，I2=68%)。采用隨機效應模型分析，結果顯示，2組差異無統計學意義(OR=0.74，95%CI: 0.32～1.71，P=0.48)(圖4)。采用逐一排查法進行敏感性分析，結果顯示，異質性來源于文獻[14]，將其剔除后再次行異質性檢驗提示各研究之間異質性較低(P=0.29，I2=12%)。采用固定效應模型分析，結果顯示，2組差異無統計學意義(OR=1.14，95%CI: 0.56～2.31，P=0.72)(圖5)。

圖4 2組支架障礙率比較的Meta分析

圖5 排除異質性來源后2組支架障礙率比較的Meta分析

2.2.4 術后胰漏 3篇文獻[11-12,16]報道了術后胰漏。異質性分析提示各研究之間不存在異質性(P=0.43，I2=0)。采用固定效應模型分析，結果顯示，ENBD組術后胰漏發生率為26.47%，低于EBS組術后胰漏發生率35.62%，2組差異有統計學意義(OR=0.53，95%CI:0.32～0.88，P=0.01)(圖6)。

圖6 2組術后胰漏率比較的Meta分析

2.2.5 術前術后總并發癥 3篇文獻[12,15-16]報道了術前術后總并發癥。異質性分析提示各研究之間不存在異質性(P=0.95，I2=0)。采用固定效應模型分析，結果顯示，2組差異無統計學意義(OR=0.69，95%CI: 0.41～1.15，P=0.15)(圖7)。

2.3 偏倚分析 本研究僅納入6篇文獻，因此未評估發表偏倚。

3 討論

低位惡性膽道梗阻是由壺腹周圍癌、胰腺癌等惡性疾病引起的。胰十二指腸切除術是治療低位惡性膽道梗阻的有效方法。但患者在術前往往因腫瘤膽管外源性壓迫或膽管內源性生長，引起膽道梗阻癥狀，主要表現為黃疸、腹痛、發熱、皮膚瘙癢等癥狀。對于低位惡性膽道梗阻患者的術前膽道引流是一個爭論了幾十年的問題。盡管隨機對照試驗和Meta分析未能證實常規術前膽道引流的有效性，但該術式仍被廣泛應用于術前減黃，以期在患者等待手術期間緩解梗阻性黃疸癥狀[17-18]。既往治療低位惡性膽道梗阻所致梗阻性黃疸常采用PTCD進行膽道引流[19]。近年來，考慮到患者的生活質量以及避免腫瘤的擴散和嚴重的并發癥，更傾向于內鏡下膽道引流而非PTCD[20]。內鏡下膽道引流主要包括ENBD和EBS 2種類型，目前尚無隨機對照臨床試驗比較二者在低位惡性梗阻性黃疸術前的治療效果。臨床上，對于無法手術的患者，長期通暢引流是最理想的干預手段。對于可切除低位惡性膽道梗阻的患者行臨時膽道引流，應考慮引流的影響以及對圍手術期的影響。ENBD是一種外源性的引流膽汁和解除膽道梗阻的術式，可以通過重復的膽汁細胞學檢查來確定腫瘤惡性程度，同時也可以注射造影劑進行膽道造影來評估腫瘤擴散情況，特別是在膽管癌患者中。但ENBD體外膽汁引流可能損害膽汁的腸肝循環，導致腸道免疫系統惡化和凝血功能障礙，延長鼻膽管放置時間可能引起咽部不適，甚至有鼻膽管脫落等風險[14,21]。EBS是一種內源性的引流膽汁和解除膽道梗阻的術式，對肝功能和免疫功能具有優勢，可維持腸肝循環，維持代謝以及維生素吸收。與ENBD相比，EBS無鼻道導管刺激，患者更容易耐受。研究[12,22]表明，EBS患者的膽道引流持續時間較ENBD患者長。但需要注意的是，EBS中支架會因腸道微生物的作用而阻塞，同時有食物回流風險，導致膽道感染和術前膽管炎，這也是術后感染并發癥的潛在風險之一[11,23]。

任何經過介入治療的患者均存在一定并發癥的風險。本研究中，ENBD較EBS有一定優勢。本研究中，術前并發癥定義為ENBD或EBS引流術后至胰十二指腸術前期間發生的并發癥，術后并發癥定義為胰十二指腸術后發生的并發癥。術前并發癥包括術前膽管炎、術前胰腺炎及支架障礙等，術后并發癥包括腹腔感染、胃排空延遲、胰漏等[24]。本研究顯示，ENBD與EBS組在術前胰腺炎方面無明顯差異，但行ENBD患者胰十二指腸術前膽管炎發生率明顯低于EBS患者，考慮原因在于EBS中腸道微生物阻塞支架，食物回流導致膽管炎，與既往研究[25-26]結果相符。胰漏是胰十二指腸術后常見并發癥，有學者[11]報道EBS是影響胰漏的獨立因素，本研究中ENBD組術后胰漏發生率明顯低于EBS組。ENBD組支架障礙主要表現為鼻膽管脫落，EBS組支架障礙主要表現為支架阻塞，本研究中2組支架障礙率無明顯差異。此外，2組在術前術后總并發癥方面亦無明顯差異。盡管低位惡性膽道梗阻術前是否膽道引流仍存在爭議，但對于欲行膽道引流緩解低位惡性梗阻性黃疸癥狀的患者，本研究結果可能會為膽道引流方式的選擇提供幫助。

本研究存在以下局限性：(1)樣本量相對較小，缺乏隨機對照試驗。未來需要開展更多大樣本、高質量的隨機對照試驗來進來一步驗證和更新Meta分析結果；(2)因納入文獻較少，未行偏倚分析。

綜上所述，與EBS相比，ENBD術前胰腺炎發生率、支架障礙率和術前術后總并發癥發生率無明顯差異，而ENBD具有更低的術前膽管炎發生率和更低的術后胰漏率，對于診斷明確的低位惡性膽道梗阻患者，考慮行術前膽道引流可優先選擇ENBD。此外，仍需要更多的多中心大樣本隨機對照試驗來驗證這一結論。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：王錦程負責課題設計，資料分析，撰寫論文；余佩和參與收集相關文獻，修改論文；李波負責擬定寫作思路；蘇松負責指導撰寫文章并最后定稿。