慢性乙型肝炎肝纖維化抗病毒治療后生活質量與AST/PLT比率、肝硬度值、病理組織學的相關性分析

盧 晶， 樸紅心， 金雪梅， 崔京淑， 金仁順

延邊大學附屬醫院 a.病理科, b.感染性疾病科， 吉林 延吉 133000

慢性乙型肝炎(CHB)若不及時采取有效治療措施，病情會持續發展，由于病毒的復制、炎癥的反復發作，最終引起肝纖維化、肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌等一系列病癥，導致患者生活質量明顯下降[1-2]。隨著醫學模式的轉變及對健康觀的重新認識，CHB患者的療效不僅在軀體疾病方面，還包括心理健康狀況和社會生活方面的改善，應注重提高患者的生活質量[3]。

APRI是AST和PLT比率指數，它含兩項臨床常用指標[4]，可定期復測，進行對比，便于在臨床上應用，也容易被患者所接受[5-6]。瞬時彈性技術(TE)測定的肝臟硬度(liver stiffness meaurment，LSM)值是評估肝纖維化程度的一種非侵入性檢查，由于其易于操作，可重復安全性好、無創等優點已被臨床廣泛應用[7-8]。肝穿刺活檢病理組織學檢查仍是一致公認的金標準，肝穿刺活檢可以直接反映肝臟炎癥及纖維化程度以及有無肝硬化、肝癌等其他病變[9-10]。因此，本研究主要探討APRI、LSM值和病理組織學臨床客觀指標與生活質量主觀指標的關系，給臨床提供預測CHB肝纖維化患者抗病毒治療后生活質量的客觀指標。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年10月—2015年3月在本院診斷為CHB伴有肝纖維化的患者95例，其中男74例，女21例，男女比例3.5∶1，年齡26～64歲，平均43.9歲。入選標準：年齡在18～65歲；同意行治療前后肝穿刺的初治患者；血清學檢查HBeAg 陽性者病毒載量檢測HBV DNA>2×104IU/ml，HBeAg 陰性者病毒載量HBV DNA>2×103IU/ml；可定期隨訪；簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者進行恩替卡韋抗病毒治療，部分患者在治療26周時加用IFN或胸腺肽，在治療前、治療26周、52周及78周時進行APRI、LSM檢測及生活質量測評，部分患者在治療前和治療78周時進行肝穿刺活檢，做病理組織學檢查，觀察炎癥及纖維化程度。

1.3 給藥方法 恩替卡韋分散片0.5 mg/次，每晚臨睡前口服1次，療程78周，第26周后加PEG-IFN，180 μg/次，1次/周，皮下注射，或加胸腺肽，1.6 mg/次，2次/周，皮下注射。

1.4 生活質量評分 SF-36量表共有8個維度，包括健康狀況(general health，GH)、生理機能(physical functioning，PF)、生理職能(role-physical，RP)、情感職能(role-motional，RE)、軀體疼痛(bodily pain，BP)、社會功能(social functioning，SF)、精力狀況(vitality，VT)、精神狀況(mental health，MH)，在無醫務人員的干預下讓患者自行填寫測評表，計算各維度得分并轉化成0～100分值，得分越高表明生活質量越高，反之越差，得分換算公式為：各維度換算得分=(實際得分-可能的最低得分)/(可能的最高得分-可能的最低得分)×100。

1.5 APRI計算公式 APRI=(AST/ULN)×100/PLT(109/L)，成人APRI評分>2分，預示患者已經發生肝硬化。

1.6 LSM值 采用無錫海斯凱爾醫學技術有限公司的FibroTouch系列超聲診斷儀來評估肝纖維化。

1.7 組織學判讀標準 參考2000年中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會肝病學分會聯合修訂的《病毒性肝炎防治方案》[11]的慢性肝炎病理診斷標準及Ishak Modified HAI評分標準。

1.8 倫理學審查 本研究經延邊大學附屬醫院倫理委員會審批，批號：延醫倫理2016102號。

1.9 統計學方法 數據采用SPSS 25.0統計軟件進行分析。計量資料同一指標不同時間點之間的比較采用Kruskal-WallisH檢驗，相關性采用Spearman相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 全部患者生活質量評分 全部患者生活質量總體上呈上升趨勢，GH、RP、RE、BP、SF、VT不同時間點上差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 全部患者SF-36量表生活質量評分

2.2 不同時間點APRI、LSM的比較 全部患者的APRI呈下降趨勢，差異有統計學意義(P<0.001)，全部患者的LSM呈逐漸下降趨勢，差異有統計學意義(P<0.001)(表2)。

表2 全部患者0～78周APRI和LSM

2.3 抗病毒治療前后組織學變化與生活質量評分 治療前肝穿刺活檢31例，治療78周時肝穿刺活檢25例，治療前炎癥分期(G)以G2、G3、G4期為主，其中G2期10例，G3和G4期共14例，G1期僅有1例，治療后以G0和G1期為主，共20例，G2、G3、G4僅有5例；纖維化分級(S)治療前以S2為主，共16例，S3和S4共8例，S1僅有1例，治療后S0～1和S2各10例，S3和S4有5例，抗病毒治療后組織學炎癥好轉共22例，纖維化好轉共15例，其中炎癥好轉的同時生活質量也提高有14例，纖維化好轉的同時生活質量也提高有8例(表3)。

表3 25例治療前后炎癥、纖維化與生活質量評分

2.4 APRI、LSM與生活質量的相關分析 APRI與GH、PF、RP、RE、BP、SF、VT均呈負相關(P值均<0.05)，LSM與GH、PF、RP、RE、BP、MH均呈負相關(P值均<0.05)(表4)。

表4 APRI和LSM與生活質量的相關分析

3 討論

目前醫學上常用的SF-36量表是評價健康狀況的通用量表，具有很好的信度和效度，SF-36量表是從8個維度、36個條目來全面評價被調查者的生存質量的量表[12-13]。作者采用SF-36量表對95例CHB伴有肝纖維化的患者恩替卡韋治療前后的生活質量進行評價，結果顯示從總體上全部患者的生活質量呈上升趨勢，其中GH、RP、SF、BP、VT在治療26、52、78周時與治療前相比均明顯提高，RE在治療26、78周時與治療前相比有提高，提示抗病毒治療后患者身體健康狀況明顯改善，由疾病所引起的癥狀和體征減輕。 Xue等[14]對102例CHB患者采用SF-36量表、BDI量表研究抗病毒治療后的健康相關生活質量，結果顯示抗病毒治療有利于CHB患者的軀體健康，但精神健康狀態未見明顯改善。本研究結果顯示精神健康狀態在治療前、治療26周、52周、78周時無明顯好轉，與Xue結果相似，作者認為，長期的抗病毒治療和定期的復查可能會給患者帶來身體、心理及經濟上的壓力，患者常會出現不同程度的焦慮和抑郁，而這些負面情緒又會影響患者的生活質量，因此，在抗病毒治療軀體疾病的同時，應采取積極的心理干預措施來改善患者焦慮和抑郁的精神狀態，疏導負面情緒。良好的精神狀態可以提高治療的依從性，有利于疾病的治療，從而提高生活質量。除此以外，在本研究中作者對患者進行抗病毒治療同時于26周時部分患者加用了IFN，而IFN具有焦慮、失眠、情緒差等神經精神系統不良反應，這些不良反應可能導致患者敏感、情緒低落、易疲勞，做事無法集中，因此這種IFN的不良反應與患者的精神健康狀態也有一定關系；在本研究中PF在治療前后基本保持不變，可能與本研究中患者都是肝纖維化早期階段，一般狀況尚可，臨床癥狀較輕有關[15]。

本研究中，所有患者APRI在總體上呈下降趨勢，但治療前到治療26周時下降最明顯，在治療52周時略有上升，到78周時又下降到最低值，認為導致這一結果的原因可能是由于部分患者加用IFN，因IFN引起血小板下降的不良反應，導致APRI比值升高，患者經過一段時間的適應，到78周時血小板又逐漸升高，比值又重新下降到最低值。在APRI與生活質量相關研究中，APRI與GH、PF、RP、RE、SF、BP、VT呈負相關。LSM從治療前到治療78周呈逐漸下降趨勢，治療前到治療26周下降最為明顯，其后持續下降，78周為最低值，作者在LSM與生活質量相關研究中發現LSM與GH、PF、RP、RE、BP、MH呈負相關。研究[8,16]表明LSM值與肝臟炎癥有關，抗病毒治療后，血生化指標逐漸降低至正常水平，血小板也恢復正常，這些客觀指標的好轉，患者不僅從生理上逐步恢復健康，且心理上得到了安慰，生活質量自然提高。

盡管血清學檢測和超聲檢查在一定程度上可以評估肝纖維化程度，但不能精準的反映疾病的真實情況[9,17]。在本研究中，作者對31例患者進行了治療前肝穿刺活檢，治療78周時對25例患者再一次進行肝穿刺活檢進行對比，評價炎癥及纖維化有無好轉，治療結果提示恩替卡韋抗病毒治療有效的改善炎癥反應，對早期的纖維化(S1、2)治療有一定的效果，但對已形成明顯橋接纖維化的晚期纖維化和早期肝硬化的患者治療效果不明顯。

本研究顯示，在組織學炎癥好轉和纖維化得到改善的患者同時生活質量也有一定的提高，可能的原因是人體感染HBV后，引起肝細胞的炎性損傷和損傷后的修復反應，且炎癥明顯時可以引起全身反應，如發熱、心率加快、寒戰、厭食等，抗病毒治療后，肝臟組織的炎癥程度減輕，炎癥所引起的組織損傷減輕，壞死減少，從而使患者的癥狀減輕甚至消失，患者的日常生活和因疾病所引起的工作限制和社會交往恢復正常，心情也隨之好轉，生活質量隨之提高。

綜上所述，CHB肝纖維化抗病毒治療能提高患者的生活質量，組織學好轉及改善炎癥反應。抗病毒治療將APRI和LSM控制在較低水平，而生活質量反而提高，提示組織學、APRI和LSM可以作為預測患者生活質量的客觀指標。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：樸紅心、金仁順對研究的思路有關鍵貢獻；盧晶、金雪梅、崔京淑參與了研究數據的分析解釋過程；金仁順、盧晶參與了起草和修改了論文的關鍵內容。