多巴絲肼片聯合鹽酸苯海索對帕金森病癡呆患者認知功能及運動功能的影響

宋 偉，楊 勇，晉文學

(河南省信陽市第一人民醫院神經內科，信陽 464000)

帕金森病可造成肌張力高、運動遲緩、姿勢步態不穩等運動障礙，并引起認知功能損傷，病情持續進展可引發認知功能障礙，即帕金森病癡呆(Parkinson’s disease dementia，PDD)[1]。目前，PDD無法治愈，且暫無特效治療方案。由于PDD病程較長，藥物治療可作為患者院外康復的主要手段。PDD患者通常合并多方面障礙，單獨采用一種藥物治療可導致患者臨床獲益較差，且單一用藥所需劑量較大、療程較長，可進一步誘發不良反應。采用聯合用藥方案可減少各個藥物的用藥劑量，縮短療程，有較好的療效和安全性[2]。鹽酸苯海索是治療帕金森病的常規藥物，可選擇性阻斷神經通路，發揮調節多巴胺平衡的功能[3]。多巴絲肼片可調節PDD患者大腦內多巴胺水平，從而改善PDD患者的癥狀[4]。目前有關多巴絲肼片聯合鹽酸苯海索治療PDD的應用文獻報道較少，聯合用藥的效果及安全性暫未明確。本研究旨在探討多巴絲肼片聯合鹽酸苯海索在PDD患者治療中的應用價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年7月～2019年7月在本院確診并接受治療的PDD患者70例為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組(n=35)和觀察組(n=35)。對照組：男性21例，女性14例；年齡63～81歲，平均年齡(72.81±5.25)歲；病程2～7年，平均病程(3.14±0.78)年。觀察組：男性23例，女性12例；年齡62～81歲，平均年齡(73.19±5.71)歲；病程 2～6 年，平均病程(3.52±0.64)年。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性?；颊呒凹覍僦橥猓狙芯拷涍^本院醫學倫理委員會批準并執行。

納入標準：① 符合《中國帕金森病治療指南(第三版)》[5]中有關PDD的診斷標準者。② 患者有認知功能及運動功能障礙，且持續半年以上。③ 帕金森病的Hoehn-Yahr病情分級≤3級。④ 經測試，患者對本研究藥物無過敏反應，患者家屬積極幫助患者用藥。

排除標準：① 入組前3個月接受過相關治療者。② 腦炎、腦腫瘤或腦卒中等疾病所致繼發性帕金森綜合征者。③ 服用抗膽堿能藥物而致PDD者。④ 合并殘疾而致運動障礙者。⑤ 合并其他類型精神疾病者。

用藥禁忌癥：① 多巴絲肼片：合并閉角型青光眼者；肝腎功能衰竭(失代償期)者；心功能衰竭(失代償期)者；內分泌、肝功能代償失調者；合并骨骼發育不全者。② 鹽酸苯海索：合并尿潴留者；合并青光眼者；合并前列腺肥大者。

1.2 研究方法

兩組均接受常規治療，給予吡貝地爾緩釋片(Les Laboratoires Servier，注冊證號H20140104，規格50 mg)口服，50 mg/次，tid。對照組在常規治療基礎上，給予鹽酸苯海索片(常州康普藥業有限公司，國藥準字H32022135，規格2 mg)口服，初始劑量為2 mg/d，分2次服用；每隔5天增加2 mg，均分2次服用，至多不超過10 mg/d。觀察組在常規治療和對照組基礎上，給予多巴絲肼片[上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198，規格左旋多巴200 mg與芐絲肼50 mg(相當于鹽酸芐絲肼57 mg)]口服，初始劑量為0.125 g/次，tid；每隔2～3 d增加0.25 g，tid，至多不超過1.0 g/d。兩組均連續治療6個月。

1.3 評價指標

分別于治療前、治療6個月后，對比兩組治療情況。① 認知功能、精神狀態及運動功能：采用蒙特利爾認知評定量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)[6]評估患者認知功能，總分為30分，分值越高提示患者認知功能越好；采用簡易智能精神狀態檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)[7]評估患者精神狀態，總分為30分，分值越高提示患者精神狀態越好；采用帕金森綜合評分量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)[8]第3部分評估患者運動功能，包括14項內容，每項計0～4分，總分為56分，分值越高提示患者運動功能越差。② 血清因子水平：采集患者空腹靜脈血3 ml，以3000 r/min的速度離心10 min，取血清。采用的酶聯免疫檢測試劑盒(上海恪敏生物科技有限公司)檢測去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)及腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平，檢測方法選用酶聯免疫吸附法。③ 記錄兩組治療期間不良反應發生情況，包括惡心、心動過速、厭食癥、便秘、視物模糊、肝腎功能異常、一過性白細胞減少和血小板減少。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組認知功能、精神狀態及運動功能比較

治療前，兩組MoCA、MMSE及UPDRSⅢ評分比較無統計學差異(P>0.05)。治療6個月后，兩組MoCA及MMSE評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組；兩組UPDRSⅢ評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組,具有統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組認知功能、精神狀態及運動功能比較 分

2.2 兩組血清因子水平比較

治療前，兩組NE、5-HT及BDNF水平比較無統計學差異(P>0.05)；治療6個月后，兩組NE、5-HT 及BDNF水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組，具有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清因子水平比較

2.3 兩組不良反應發生率比較

觀察組治療期間發生惡心2例、便秘2例、視物模糊1例，不良反應發生率為14.29%(5/35)；對照組治療期間發生惡心1例、便秘1例、視物模糊1例，不良反應發生率為8.57%(3/35)；兩組不良反應發生率比較無統計學差異(χ2=0.141，P=0.707)。

3 討論

藥物是現階段治療PDD常用手段，主要治療原則為改善PDD患者臨床癥狀、幫助患者更快更好地恢復各方面功能。但PDD涉及中樞神經系統病變，治療難度大，且年齡是該病的危險因素之一。PDD患者多為老年群體，考慮到療效、療程、用藥安全性等多方面的問題，選取何種用藥方案仍有一定爭議[9]。

黃金忠等[10]對帕金森病患者采用多巴絲肼片聯合普拉克索或吡貝地爾治療，結果顯示PDD患者運動功能及生活質量改善，焦慮抑郁情緒減輕，且藥物不良反應發生率降低。目前有關多巴絲肼片聯合鹽酸苯海索治療PDD的研究較少。肖林等[11]研究指出，國內多種抗精神病藥物聯合苯海索的使用率較高(可達30%～50%)，目前部分抗精神病藥物與苯海索聯合治療為不合理方案。本研究將多巴絲肼片聯合鹽酸苯海索用于PDD治療，結果顯示，治療6個月后，兩組患者的MoCA及MMSE評分均較治療前升高，且觀察組高于對照組；治療后兩組 UPDRSⅢ 評分均降低，且觀察組低于對照組。提示多巴絲肼片聯合鹽酸苯海索治療方案可改善PDD患者的運動功能。此外，本研究結果顯示，兩組患者治療6個月后的NE、5-HT及BDNF水平均較治療前升高，且觀察組各指標水平高于對照組。其中，NE具有神經保護作用，NE水平降低提示神經受損嚴重，機體功能受到影響。5-HT與認知功能有重要關系，5-HT水平過低可造成認知功能障礙，引發心境低落、精神異常。BDNF在維持多巴胺能神經元正常生理功能中發揮著重要作用，BDNF水平降低可造成多巴胺能神經元生長受限、神經毒素損傷程度加重，且與精神障礙有密切關系，在PDD發病中也發揮一定作用。結合本研究結果與各指標特性，表明多巴絲肼片聯合鹽酸苯海索治療方案具有可行性，可改善血清因子水平。多巴絲肼片可通過脫羧反應促進多巴胺生成，可將左旋多巴轉化為多巴胺，提高多巴胺水平[12-13]。多巴胺可調節機體情緒、運動、認知等生理過程，因此PDD患者在服用多巴絲肼片后，多方面功能障礙均可得到改善。此外，多巴胺片可提高機體內NE水平，可發揮神經保護作用、減輕功能損傷、改善患者運動和非運動癥狀[14]。鹽酸苯海索經口服后吸收較快，可較快透過血腦屏障，在口服1 h內發揮療效，可選擇性地阻斷紋狀體膽堿能神經通路，抑制乙酰膽堿發揮作用，改善多巴胺和乙酰膽堿平衡，促進患者臨床癥狀快速改善。將多巴絲肼片與鹽酸苯海索聯合使用，可發揮協同作用，對PDD患者有較好地療效。有關研究顯示[15]，苯海索用量過大導致藥物中毒時有發生。而本研究結果顯示，兩組不良反應發生率比較無統計學差異，提示多巴絲肼片與鹽酸苯海索聯合治療PDD安全性較好。但產生該結果的原因也可能與本研究納入樣本量少等原因有關，故關于藥物聯合使用的確切安全性，還需要在未來進一步展開大樣本、長時間、多中心、前瞻性的研究加以驗證。

綜上所述，多巴絲肼片聯合鹽酸苯海索治療PDD安全性良好，可改善患者認知功能、精神狀態及運動功能，有利于調節患者血清因子水平。