甲狀腺微小乳頭狀癌中央區淋巴結轉移風險評估的研究進展

武元元， 王軍

甘肅省腫瘤醫院頭頸外科，蘭州 730050

1988年世界衛生組織將腫瘤直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）定義為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]，2014年全球癌癥報告顯示PTMC在新發甲狀腺癌中的占比已超過50%[2]。目前，治療性頸淋巴清掃術在分化型甲狀腺癌手術治療中的應用已成共識。對于臨床淋巴結陰性（cN0）的PTMC是否行預防性中央區淋巴結清掃術（prophylactic central lymph node dissection，PCND）國內外爭議較大[3,4]。本文就PTMC頸部中央區淋巴結轉移（central lymph node metastases，CLNM）范圍、危險因素及評估等的研究進展作一綜述。

1 頸部中央區淋巴結范圍

美國頭頸外科協會于1991年首次描述頸部中央區淋巴結的解剖范圍[5]：上界為舌骨、側界為頸總動脈、下界為胸骨上切跡，包括喉前淋巴結、氣管前淋巴結、氣管旁淋巴結和甲狀腺周圍淋巴結。2009年美國甲狀腺學會對中央區淋巴結的范圍進行較為明確的定義[6]：上界為舌骨，側界為頸總動脈，前界為頸深筋膜淺層，后界為頸深筋膜深層，下界為頭臂干動脈平面，因此上縱隔淋巴結也被納入其中。我國2012版《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》中指出中央區淋巴結的范圍[7]：上界為甲狀軟骨、側界為頸動脈鞘內緣、下界為胸腺，包括氣管前淋巴結、喉前淋巴結、氣管旁淋巴結。目前中央區淋巴結解剖范圍的爭議主要是下界平面的確定，這關系到PCND是否包含上縱隔淋巴結清掃。對于大部分PCND而言，同時行上縱隔淋巴結清掃可通過頸部低位切口完成而無需胸骨劈開，不會顯著增加并發癥[8]。因此，筆者認為外科醫師可結合自身經驗及患者病情在PCND時選擇性進行上縱隔淋巴結清掃。

2 PTMC頸部CLNM的危險因素

2.1 性別和年齡

眾多研究表明男性是cN0期PTMC頸部CLNM的危險因素，亦有少數不同結論，兩項針對PTMC患者CLNM危險因素進行薈萃分析得出的關于男性與CLNM相關性的結果完全相反[9～12]，可能與研究的納入標準、手術方式及樣本量的差異有關。筆者團隊通過對11619例cN0期PTMC患者CLNM的危險因素進行meta分析進一步證實男性是CLNM的獨立預測因素[13]。

目前普遍認為年齡＜45歲是PTMC患者CLNM的危險因素，亦有研究認為＜55歲是CLNM的危險因素[14]。Oh等[15]將2329例cN0期PTMC患者分成3個年齡組（＜40歲，40～55歲，≥55歲）研究發現：不同年齡組PTMC患者CLNM的發生率差異明顯，＜40歲是大容量淋巴結轉移（轉移數目＞5個）的危險因素。Ito等[16]分析1235例PTMC患者年齡與腫瘤進展的關系發現，年齡越小淋巴結轉移率越高，60歲以上患者很少出現淋巴結轉移。因此，低齡可作為預測PTMC頸部CLNM的危險因素，但缺乏統一的年齡節點標準。

2.2 腫瘤大小及位置

PTMC患者腫瘤直徑＞0.5 cm時CLNM發生率更高[15,17]，并與大容量淋巴結轉移相關[18]，但這一分界標準缺乏明確有力的依據。Lee等[19]將275例PTMC患者分別以0.5、0.6、0.7、0.8、0.9 cm為分界值進行研究發現，CLNM增加主要取決于腫瘤直徑＞0.7 cm的患者，0.7 cm作為分界值更為恰當。越來越多的研究和中心傾向于將0.7 cm作為分界值并且證實腫瘤直徑＞0.7 cm時CLNM發生率顯著增加[20～22]。

有研究表明腫瘤位于下極時PTMC患者CLNM風險顯著增加[23,24]，但相關研究較少，且結果存在爭議[17]。

2.3 多灶性

研究表明多灶PTMC患者的CLNM風險較單灶患者增加17.9倍[25]，meta分析的結果證實多灶癌是PTMC發生CLNM的獨立危險因素[12,13]。筆者認為多灶癌是PTMC腺體內播散／轉移的表現形式，而這種易播散性也可能體現在腺外轉移。此外，腺體內轉移可能是通過連接腺葉及峽部之間豐富的淋巴系統發生的，因此雙側癌可以看做是多灶癌中的一種類型。相關研究也指出多灶癌和雙側癌之間存在聯系，約84%的多灶PTMC是雙側癌[26]。

2.4 腺外侵犯

腺外侵犯作為PTMC頸部CLNM的危險因素已被廣泛認可。研究表明不同亞型的腺外侵犯對PTMC患者CLNM的預測價值相似[12]，但是，微小腺外侵犯通常無法在術前或術中確定，因此對CLNM的預測價值有限。由于包膜受侵是腺外侵犯的早期階段，有學者通過超聲評估癌灶邊緣與甲狀腺包膜的關系來判斷有無腺外侵犯進而預測CLNM[27,28]。但是，究竟二者關系達到何種程度時判定為腺外侵犯更為合理則需要深入研究。

除了上述因素外，亦有文獻報道BRAFV600E突變是PTMC頸部CLNM的危險因素[29]，但多數研究不支持這一觀點[9,12,30]。

3 PTMC頸部CLNM的評估

3.1 影像檢查

超聲因其簡便、無創等優勢廣泛應用于甲狀腺結節良惡性鑒別和頸部淋巴結轉移的術前評估，對于診斷頸部淋巴結轉移的敏感性和特異性較高。但是，中央區淋巴結位置較深，內部結構復雜，回聲雜亂，而且受胸骨遮擋和氣管內氣體干擾，超聲很難完全準確顯示，因此診斷價值有限。研究顯示cN0期PTMC患者術后CLNM的發生率高達15.3%～50.6%[13]，但術前超聲診斷CLNM的敏感性僅為10.9%～38%[31,32]。此外，CLNM的超聲診斷往往需要經驗豐富的高年資專科醫生操作完成，這在實際臨床工作中通常難以實現。

增強CT是評估PTC頸部淋巴結轉移的有效手段。一項納入17個研究的薈萃分析結果顯示：增強CT診斷甲狀腺乳頭狀癌CLNM的敏感性和特異性分別為55%和87%[33]，明顯優于超聲，但是研究中未進行PTMC患者亞組分析。另一項研究發現CT診斷PTMC頸部CLNM的敏感性、特異性和準確性均高于超聲（19%vs 12%,100%vs 89.8%,62.8%vs 54.1%），但二者聯合時診斷效能并未提高[34]。韓國一項多中心的前瞻性研究發現[35]：增強CT可顯著增加咽后/上縱隔和頸部陽性淋巴結的檢出率（50%和21.3%），而CLNM的檢出率僅增加了8.9%，且主要發生于非PTMC患者（15%vs 4.8%），提示增強CT并不能提高診斷PTMC患者CLNM的敏感性。因此增強CT在臨床上常規用于PTMC頸部CLNM的評估仍有爭議。

3.2 評分系統

3.2.1 基于標準化回歸系數的評分 馬文卿等[36]通過統計學方法確定年齡、多灶性、腫瘤大小、腫瘤與甲狀腺包膜的關系，以及超聲造影腫瘤周邊增強情況6個變量是PTMC患者CLNM的獨立危險因素，根據Logistic回歸方程計算各變量標準回歸系數分別進行賦值評分，建立Logistic評分模型，當評分≥7分時（滿分為22分），建議行PCND。Xiang等[37]研究認為性別、年齡、腫瘤大小、癌灶直徑總和、腫瘤位置、腺外侵犯是CLNM的獨立危險因素，并構建出預測PTMC患者CLNM的10分制評分系統，當評分≥2分時，高度懷疑CLNM并建議行PCND。Cai等[27]根據腫瘤大小、腫瘤位置、腺外侵犯、形態不規則、結節與甲狀腺包膜的關系、腫大淋巴結6項危險因素構建預測CLNM的10分制評分系統，建議對評分＞5分的cN0期PTMC患者行PCND。該類評分方法的優點在于操作簡單，容易理解。缺點在于年齡和腫瘤大小等連續型變量必須轉化為分類變量（多為二分類），評分系統不能完全反映不同分層年齡和腫瘤大小對發生CLNM的預測貢獻。

3.2.2 基于超聲風險分層的評分Xu等[38]基于4個超聲特征構建預測cN0期PTMC患者CLNM的評分系統。風險評分（risk score，RS）=1.5×（內部點狀血流信號）+1.6×（多灶性腫瘤）+1.7×（聲觸診組織彈性成像彈性面積比＞1）+3.0×（包膜受侵），其中4個超聲特征各占1分，未出現者記為0分。根據分值大小分為5級：I級（RS＜1.5），II級（1.5＜RS≤3.0），III級（3.1＜RS≤4.7），IV級（4.8＜RS≤6.3），V級（6.4＜RS≤7.8），I～V級PTMC患者CLNM發生率分別為3.4%，13.3%，54.2%，72.2%，100%。該評分方法引入RS概念并將其分為5個等級，可根據RS級別預測PTMC患者發生CLNM的風險大小。其最大缺點在于僅納入超聲特征作為預測因素，忽略了臨床病理特征，因此對CLNM的預測準確性有限，而且臨床醫師應用困難。3.2.3 基于諾模圖的評分Lin等[39]通過分析SEER數據庫資料篩選出CLNM的8個危險因素：性別、年齡、種族、腫瘤大小、病理亞型、包膜受累、腺外侵犯程度及多灶性，得出CLNM的Logistic回歸方程，構建出PTMC患者CLNM的諾模圖評分模型。Wang等[40]回顧性分析單中心8668例PTMC患者的臨床病理資料，篩選出性別、年齡、腫瘤大小、腺外侵犯、多灶性和頸部淋巴結轉移6個獨立危險因素，構建PTMC患者CLNM的諾模圖評分模型。男性評33分，年齡＜55歲評35分，腫瘤＞0.5 cm評42分，腺外侵犯評18分，多灶性評15分，頸部淋巴結轉移評100分，無淋巴結轉移評0分，滿分為450分，根據PTMC患者評分總和對照諾模圖可得出其發生CLNM可能性的百分率。該類評分方法的優點是可視化較強，能夠對連續型變量進行較多分層，以盡可能反映不同年齡和腫瘤大小分層對發生CLNM的預測貢獻。缺點在于開始使用時較難理解，預測準確性容易受到諾模圖大小和分辨率的影響。

上述不同評分系統納入的評分指標（即危險因素）存在差異且所占權重差異較大。筆者亦曾構建術前預測PTC頸部CLNM的評分系統并進行內部驗證，但仍然是基于單中心、小樣本的回顧性研究[41]。因此尚需開展大樣本的前瞻性病例對照研究，嚴格、規范地評估各危險因素在CLNM中的預測作用及其權重，構建評分系統后進行外部驗證以評估其預測效能。此外，還應注重評分指標是否能夠在術前準確判斷，盡可能納入術前易于獲得且能夠確定的危險因素（如超聲特征及分子標記物）。

4 小結

目前甲狀腺癌的診治需遵循全面、精準及個體化的原則，因此PTMC患者常規行PCND爭議不止。受條件和技術所限，影像學檢查診斷CLNM的敏感性不高，通過對超聲科醫師進行頸部區域淋巴結規范化檢查專項培訓，改進設備以減小CT掃描厚度可能對解決這一難題有所幫助。研究已證實某些臨床病理特征是CLNM的危險因素，通過綜合分析判斷各危險因素之間的相關性以及其在預測CLNM中所占的權重來提高模型預測的準確性，完善術前預測CLNM的風險模型及評分系統，對臨床診療的指導價值更大。在當前大數據時代背景下，著力開發一款可供臨床醫師和患者使用的能夠準確預測PTMC患者CLNM的網頁計算器或手機APP是頗具前景和挑戰的研究方向。