基于藥毒論治抗腫瘤藥物相關性手足綜合征*

陳子佳，曹建雄，賴桂花，王 菲，張中濤

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.衡水市中醫醫院，河北 衡水 053000）

目前，放射治療、化療、靶向治療、免疫治療為腫瘤主要治療手段。然而抗腫瘤藥物（化療藥物、靶向及免疫藥物）的毒副作用不可避免，隨著其在體內不斷蓄積，易引發皮膚黏膜不同程度的損害，引發皮膚毒性反應[1]。其中最為典型的表現為手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）。抗腫瘤藥物相關性手足綜合征是常見的腫瘤治療不良反應之一，嚴重影響患者生活質量。HFS發生率較高，多見于卡培他濱、氟尿嘧啶類、阿糖胞苷類、聚乙二醇化脂質體及多靶點酪氨酸激酶抑制劑等[2]，尤其在使用卡培他濱單藥治療大腸癌過程中，HFS發生率為44%～56%[3]。癥狀多在服藥后2～21 d出現[4]。其臨床常表現為手足熱、痛、紅斑、腫脹、麻木、發黑，嚴重者可出現劇烈疼痛、脫屑、潰瘍、腐爛等[5]。

HFS的發生不僅僅意味著藥物毒副反應，甚則患者因此中斷治療而影響對原發病的治療，最終影響生活質量及生命周期。目前在臨床中，西醫尚無特效治療方法，通常將塞來昔布與維生素B6合用治療手足綜合征，但塞來昔布存在心血管和胃腸道風險，且臨床療效不確定，因此臨床使用需要評估患者的心臟功能及胃腸道功能[6]。而中醫治療取得了一定的療效。因此，迫切需要發揮中醫優勢，挖掘中醫潛力，來改善抗腫瘤藥物所引起的HFS。使用抗腫瘤藥物后，會引起藥毒蓄積，從而發為HFS，因此，應積極尋求“解藥毒”之法。基于此筆者從藥毒范疇探討抗腫瘤藥物相關性手足綜合征的中醫辨治思路，以期提高患者生活質量，維持腫瘤患者原發病治療。

1 手足綜合征發病機制及分級

HFS的發病機制尚不明確，大致有3種觀點[7]，第一種認為其發生發展可能與手足血管的炎癥反應具有相關性；第二種認為卡培他濱的代謝通過手足小汗腺排出，在代謝過程中藥物蓄積在指（趾），可能引起手足綜合征；第三種理論認為機械壓力（如日常生活勞動、行走等）對局部小血管產生損傷，可能引起手足綜合征。HFS的主要病理表現是基底角質細胞空泡變性，皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤，角質細胞凋亡和皮膚水腫。美國國立癌癥研究所（national cancer institute，NCI）將HFS分級分為三級[8]，1級：輕微的皮膚改變或皮炎伴感覺異常，但不影響日常活動；2級：皮膚改變如前，伴疼痛，輕度影響日常活動，皮膚表面完整；3級：潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴重影響日常活動，具有明顯的組織破壞（如脫屑、水皰、出血、水腫）。

2 藥毒

廣義藥毒指藥物偏性，藥物在四氣或五味中有其厚積；狹義藥毒指藥物毒副作用，藥物在治病時，亦存在不良反應[9]。藥毒的發生多與接觸砷劑、解熱止痛藥、安眠鎮靜藥、抗生素、免疫抑制劑、抗腫瘤制劑、中藥相關，其發病機制較為復雜，可通過免疫機制或非免疫機制發生。

中醫學認為，使用藥物后不良反應的發生與患者體質存在一定相關性，多由稟賦不耐，藥毒內侵所致。藥物毒性的認識最早見于張從正的《儒門事親·卷六·四十七》：“久用藥物，其性剛峻，甚可致死”[10]，其主張先用泄法去其藥邪再治本病。藥毒的發生是由于藥物本身藥性太過猛烈，長期服用后易出現正氣虧損，陰陽失調[11]。巢元方在《諸病源候論·蠱毒諸病下》[12]中記載：“凡藥物云有毒及有大毒者，皆能變亂于人為害，亦能殺人。”“但著毒重者，亦令人發病時咽喉強直……手腳沉重……經百日便死……言食與藥俱入胃，胃能容雜毒，又逐大便泄毒氣，毒氣未流入血脈，故易治。若但覺有前諸候，便以解毒藥法救之。”他認為藥物有其固有的毒性，在治病同時亦給人以毒害，其毒可通過排泄等方式排出體外，如若因藥毒深入營血則可有性命之危，此時當以積極解藥毒救之。由此可見，在古代人們就早已意識到部分藥物使用不當或是長期使用可產生猛烈毒性，企圖尋求“解毒藥法”救之。

如今隨著西藥的廣泛應用，廣義的藥毒已不單單局限于中藥的毒副作用，在西藥使用中更加顯而易見。然而，現代文獻對解藥毒的治療思路與方法探討甚少，中醫藥毒及“解藥毒”之法可運用到西藥毒副作用治療中，從而發揮中醫中藥解毒祛邪特色。

3 藥毒與HFS的發生

中醫學認為，抗腫瘤藥物損傷人體氣血陰陽，稟賦不耐，藥毒內侵，五臟六腑功能失調，久之耗傷正氣，邪毒留戀，發為手足部皮膚改變[13]。因此在治療癌毒過程中，應減輕藥毒危害，防止藥毒進一步發展，避免藥毒影響原發病的治療。“解藥毒”應貫穿于整個治療經過中，根據藥毒發展不同階段，中和、緩和、分解藥毒，抑制其吸收，延緩其擴散，解除體內或體表的藥毒，截斷對機體的毒害[14-15]，以求臟腑安，陰陽平，氣血和。

疾病初期，藥毒多以熱毒為主，熱毒存于體內，脾胃疏布失常，不能正常布散津液；中期藥毒深入營血，阻滯經脈，經絡不通，血行滯澀，不能達于四末營養肌膚[16]，穢濁之氣內生；末期在積聚與藥毒長久共同影響下，津液虧損，氣血難行，易傷陰耗氣。疾病處于不同發展階段、病因病機，臨床表現有所差異，在臨床中需注意由多“癥”辨其“證”。

4 解藥毒知其證，除藥邪知其法

4.1 清熱解藥毒，除邪固脾土 在藥毒發展初期，使用抗腫瘤藥物后，藥物經口入胃，在脾土之氣運化中得以消化，因此脾胃“首當其沖”。《素問·五臟生成篇》云：“脾主運化水谷之精，以生養肌肉，故主肉。”脾氣健運則能夠疏布津液于肌肉，營養四末，肌肉豐健，活動自如。抗腫瘤藥物乃大毒之品，藥性猛烈。藥毒入侵，脾失健運，不能發揮滋養濡潤作用，四肢不得稟水谷之氣，藥毒難解，聚于四末，漸而筋骨肌肉痿軟不用，發為手足綜合征[17]。初期多以熱毒[18]為主，藥物熱毒之邪趁機入侵，內不得疏泄，外不得透達，郁于肌膚腠理而生內熱，在手足可表現為灼熱、紅腫、脹痛等。治療應以清熱解毒為綱，同時兼顧培補脾土。

初期多為熱毒之邪，應用清熱解毒寒涼之品對抗藥邪，如金銀花、連翹、穿心蓮、大青葉、蒲公英、紫花地丁、大血藤、敗醬草等。《藥奩啟秘》“解毒丹”中青黛、黃柏、熟石膏解毒，皆為寒涼之品，為清熱解藥毒法提供了借鑒意義。大量寒涼藥易損傷脾胃，加入培補脾土之藥，可達祛邪而不傷正，解毒而不傷脾胃之效，正如《圓運動的古中醫學》中指出“補脾胃土氣，白術為主藥……其次則山藥、扁豆、薏苡，皆補土氣，性味平淡。”

4.2 化瘀通經絡，泄濁解藥毒 在藥毒發展中期，藥毒深入營血，血毒互結，阻礙氣血運行，瘀血形成后停積體內不散，瘀血既阻礙血液運行，又阻礙新血的化生；經脈瘀塞，瘀血阻礙絡道，絡中之津不能經心化赤為血而郁于絡中，絡外之津停于絡外不能還流于絡內，郁積久之成穢濁之物于體內[19]。經絡不通，毒聚四末不得逾越而成瘀，于四末可見麻木刺痛，感知減退，或有瘀斑、硬結。清·石壽棠《醫原》言：“血行原藉乎氣行，氣行亦資乎血行，蓋血能載氣以行也。”血能載氣，氣能行血，氣血不達四末，無法榮養四肢，可表現為指（趾）紫黯、干枯。張仲景在《金匱要略》中提出“血不利則為水”；《血證論》言：“瘀血化水，亦發水腫，是血病而兼水也”，可見血分與水分生理關系密切，病理互相影響，在藥邪不斷侵襲下，瘀血的發生與水腫密不可分[20]，于手足則可發為水腫伴腫脹感。《素問·痹論篇》曰：“病久入深，營衛之行澀”，藥毒深入營血，血熱亢盛，迫血外行，可出現紅斑等出血性表現，可選擇化瘀之品行血散毒，防藥毒蓄積。葉天士言：“久痛必入絡，氣血不行；積傷入絡，氣血皆瘀；初病在經，久病入絡，以經主氣，絡主血。”可見藥毒的發展經過了由經入絡，由氣到血，久病入絡為瘀的變化過程[21]。

藥毒久居體內穢濁，致使病情纏綿不化，此階段應配合泄濁法，加用芳香之品化濁辟穢[17]，化解藥毒穢濁之性。《藥品化義》認為香能通氣，主散，醒脾陰，透心氣，合五臟[22]。《沈菊人醫案》云：“欲和其氣，必先泄濁，濁泄則陽通，陽通則氣和”。現代藥理研究[23]表明，芳香藥物還可直接作用于腫瘤細胞，促進皮膚角質層形成新的滲透路徑，調節免疫，因此芳香藥物可對腫瘤原發病治療起到輔助治療作用。治療中可投以化瘀方如化瘀丹（《醫學集成》）：當歸尾，赤芍，香附，延胡索，蘇木，紅花，酒大黃，澤蘭，甜酒；或桃紅四物湯加牡丹皮，枳殼，延胡索，甚則加酒大黃。《溫病條辨》云地榆可“得先春之氣，木火之精”，去瘀生新，山楂亦為化瘀專設；《本草綱目》認為烏金膏能解一切瘡毒，腐化瘀肉。地龍、蜈蚣、僵蠶、穿山甲、五靈脂等活血化瘀蟲類藥，可入體絡而搜刮藥邪，逐瘀血而通經脈。同時配合芳香類藥物如乳香、沒藥、小茴香、丁香等，借其辛溫香竄之性，入絡行氣，透絡止痛，緩解手足綜合征所引發的疼痛，如此則瘀可除，絡脈通，氣可行，痛勢緩。

4.3 養陰扶正解藥毒 在藥毒后期，隨著毒性久居及深入，藥毒灼傷津液，陰津虧損，不能滋潤濡養皮毛肌肉，手足部可出現干燥、脫屑伴疼痛。《素問·評熱病論篇》云：“邪之所湊，其氣必虛。”在后期，病程日久，正氣不敵邪氣，抗毒及排毒無力，同時火毒內攻，助長邪熱，邪毒留戀，其氣必虛，以致傷陰耗氣，甚可發為手足潰爛，流膿，塌陷，壞死，嚴重影響日常活動，日久還可能損及陽氣，出現陽虛之候，需輔以托陽益氣解毒。因此在治療中須加以養陰之品，結合患者體質及證候，陽虛者加以補陽之品，從而正氣復，機體健運，邪毒則可驅，陽氣盛則氣血行，陰津生而氣血榮，臟腑肌表得以濡養。

《醫宗金鑒》云：“形虛病盛先扶正，形證俱實去病急”，“病勢雖盛，當先扶正氣，而后治其病”，在藥毒后期應以扶正為先，兼以解毒，正氣盛方能有力驅逐藥邪。補氣養陰劑如生脈散、三才湯可益氣養陰解毒；《本草匯言》中六味丸、滋陰丸、養陰丸、益陰丸皆可補陰。升麻亦有“解百毒，吐蠱毒”之效，但使用升麻解藥毒，需注意避免大劑量應用，防汗出過多而傷陰津。

5 討 論

抗腫瘤藥物相關的HFS為藥毒蓄積致病，因此解藥毒應貫穿疾病發展過程中，同時在藥毒發展初期、中期、后期不同階段予以不同治療思路。解藥毒思想不應局限于中藥飲片中，對于抗腫瘤藥物所致的皮膚相關性疾病，應充分發揮中醫特色優勢，配合中藥外洗，可從體表給藥，經皮膚黏膜吸收，藥直達病所[24]。中藥外用可避免經消化道吸收帶來的一些副作用，提高患者耐受力。正所謂“內外治殊途同歸之旨，乃道之大原也”。

中醫對藥毒的不斷認識與理解，可促進藥物安全性及毒副作用的進一步深入研究，在以“病”為中心的探索中，更要突出“以人為本”理念，在治療腫瘤原發病同時關注化療、靶向藥及免疫藥物帶來的毒副作用。《本草害利》言：“凡藥有利必有害，但知其利不知其害，如沖鋒于前，不顧其后也。”藥物毒副作用、過敏反應等研究應進一步深入，研究方法及治療應多樣化發展。然而，在深入研究理論同時，應不斷累積數據，行前瞻性研究[25]，盡早開展臨床試驗，將中醫藥與西醫治療相配合，最大限度發揮化療藥物作用。