中藥復方聯合化療藥物/分子靶向藥物治療肺癌的研究進展*

肖 茜，許 玲

（上海中醫藥大學，上海 200437）

惡性腫瘤是嚴重威脅全人類健康的一種疾病，國際癌癥研究機構（IARC）公布的2020年《全球癌癥報告》數據統計顯示：2020年全球183個國家中新發癌癥病例1 930萬例[1]，其中中國新發癌癥4 568 754例，占全球23.7%[2]。2016年全球有1 520萬人（30～69歲）死于非傳染性疾病，其中450萬（29.8%）是由于癌癥。134個國家的30～69歲人群的首要死亡原因是癌癥，并且依照發病率（2018年210萬新病例）和死亡率（2018年死亡人數為180萬）統計，世界范圍內的所有癌癥類型中肺癌最為常見[3]。肺癌的5年生存率仍明顯低于其他類型癌癥[4-5]。盡管近年來隨著醫療水平的飛速進步，癌癥診斷、篩查、預防和治療方法有所改進，但抗擊癌癥仍然是全球面臨的嚴峻問題。

IARC公布的2020年《全球癌癥報告》顯示，2020年中國新發癌癥病例457萬例，癌癥死亡病例300萬例[3]。2019年中國國家癌癥中心發布的我國最新癌癥數據顯示，我國每天約超10 000人確診癌癥，近10年，惡性腫瘤發病率每年保持約3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅，與歷史數據相比，癌癥負擔呈持續上升態勢。2015年新發病例392.9萬例，死亡約233.8萬例，死亡率170.05/10萬。肺癌居我國癌癥發病率、死亡率第1位，已與發達國家水平相當[6]。近年肺癌發病率和死亡率增長的原因很復雜，既反映了人口老齡化，也反映了癌癥主要危險因素流行和分布的變化，這與高風險的生活方式如濫用煙草、污染環境等密切相關。

越來越多臨床研究表明，中藥已被廣泛應用于腫瘤的防治，具有潛在抗腫瘤作用。由于毒性較低，治療有效，中藥在腫瘤綜合治療的增效減毒、抑瘤、預防或逆轉耐藥及預防復發和轉移等方面發揮了重要作用。陳虹宇等[7]以中藥聯合放化療、伽馬刀等手段診治1例肺癌患者，減輕了其放化療副反應，改善了患者的生存質量、預防轉移，療效明顯。杜強等[8]觀察發現中藥復方聯合埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC），可減輕埃克替尼腹瀉、皮疹等副作用，達到增效減毒、提高患者生存質量、延長患者生存期的作用。有研究表明，扶正固本、活血化瘀、清熱解毒等中藥可以抑制肝癌細胞的遷移和侵襲活性[9]；澤漆湯可通過調控p53基因抑制NSCLC細胞的生長[10]。這些可能與中藥調節人的整體功能、增強機體免疫、控制腫瘤生長和增殖、促使腫瘤細胞死亡或誘導凋亡、延緩癌細胞的遷移等機制有關。

中藥復方聯合化療藥物/分子靶向藥物治療，一方面可增強化療藥物/分子靶向藥物的療效，另一方面可延緩化療藥物/分子靶向藥物耐藥的產生，減輕各種毒副反應，提高患者的生存質量并延長生存期。現就中藥復方聯合化療藥物/分子靶向藥物治療肺癌的研究進展進行歸納總結。

1 肺癌的發病機制

1.1 西醫發病機制 肺癌的發病機制復雜，主要影響因素有煙草、環境污染、遺傳、職業因素及其他[性別、年齡、生活方式、機體內環境改變（如體液酸化）、慢性炎癥刺激、免疫狀態、雌激素水平、肺部慢性炎癥、HIV/HPV感染、社會心理因素、經濟文化水平等[11]。上述諸多致癌因素作用，使得機體免疫力下降、正常細胞基因受損。機體在修復和補充受損基因的過程中發生基因突變，即引發了修復缺陷，刺激促癌基因表達并復制，同時抑癌基因受到抑制，導致基因組突變率增高，并且這種基因突變不可逆。突變的基因逐漸累積、共同作用，最終肺細胞攜帶突變的基因，取得新的遺傳特性，形成了形態、功能與正常細胞均不同的腫瘤細胞，從而導致肺癌的發生[12]。此外，目前已知的腫瘤發生機制有多種學說，如基因表達失調、細胞凋亡功能失常、細胞自噬、癌基因學說等。這些機制在包括肺癌在內的多種癌癥發病機制中起著重要作用。目前對腫瘤發病機制的探索研究已從病毒、理化、突變等單一學說發展到多因素綜合致癌理論。

1.2 中醫發病機制 肺癌屬中醫學中“肺積”“息賁”“肺巖”“癌病”的范疇，其基本病因病機為正虛邪聚，陰陽失調，又可分為情志失調、氣滯血瘀，飲食內傷、滋生痰濁，感受外邪如濕、熱、寒等，以及他病轉歸、痰飲、血瘀等。正如《外證醫案匯編》曰：“正氣虛則成巖”。《醫宗必讀·水腫脹滿》云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。《諸病源候論·積聚病諸候》：“諸臟受邪，初未能為積聚，留滯不去，乃成積聚。”《金匱翼·積聚統論》：“凡憂思郁怒，久不得解者，多成此疾。”《景岳全書·積聚》：“積聚之病，凡飲食、血氣、風寒之屬皆能致之。”現代醫家對于肺癌的發病亦提出各自認識，痰和瘀為肺癌的主要致病因素，在肺癌侵襲和轉移過程中發揮重要作用。一方面，邪氣乘虛入內，致肺氣失宣，積聚成痰，痰凝氣滯，肺絡痹阻，日久形成腫塊。另一方面，氣機不暢，血行瘀滯，凝聚成塊。并且痰可致瘀，瘀可生痰，二者相互轉化，互相交結而為病[13]。

2 肺癌的藥物治療策略

2.1 西醫針對肺癌的藥物治療策略 目前，現代醫學針對肺癌的主要治療藥物有化療藥物、分子靶向藥物和免疫治療藥物。傳統化療藥特異性差，因此能殺傷人體正常細胞，產生諸多毒性反應，如骨髓抑制、消化道不良反應等，損傷患者免疫能力，使得患者因無法耐受規范化療程而中止治療，甚至病情進展。分子靶向藥物雖然具有較好特異性，但靶向藥物可使患者產生皮疹、腹瀉、肝損傷、口腔黏膜炎、甲溝炎、間質性肺炎等一系列副作用，在控制腫瘤同時也明顯降低了腫瘤患者的生存質量。腫瘤免疫治療逐漸成為惡性腫瘤治療新手段，其特點是起效慢、作用持久、具有延遲效應。雖然其副作用發生頻率、嚴重程度較傳統化療藥物/靶向藥物治療有明顯改善，但同時也會發生全新的毒性反應。其中，重要器官嚴重免疫相關不良事件（irAE）甚至可能危及生命。

在治療過程中，肺癌患者面對的問題還有對藥物產生的耐藥，例如在接受表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）一線治療的患者中，絕大部分疾病發生了進展[14]，導致治愈率低和治療失敗。因此，尋求安全有效的新治療方法顯得尤為重要。

2.2 中藥復方在肺癌治療中的運用 中藥復方治療肺癌的基本原則是扶正祛邪，從整體出發、辨證施治，提高患者自身免疫力。中藥復方具有抗腫瘤作用，其中多種成分是有效的細胞凋亡誘導劑、免疫刺激劑。此外，中藥復方毒性小，抑制腫瘤生長的同時無明顯副作用。西藥治療過程中配合中藥復方治療肺癌患者，可提高腫瘤細胞對西藥的敏感性，逆轉耐藥性，減輕毒副作用，抑制腫瘤細胞的增殖，提高患者的生活質量并延長生存期。

祝敏[15]分析68例NSCLC患者發現，沙參麥冬湯聯合化療對NSCLC化療增效減毒作用確切，可減緩腫瘤進展，延長生存時間，改善生存質量。羅家江[16]將100例晚期NSCLC患者分為中藥+化療治療組和單純化療組，結果顯示，中藥+化療治療組患者的平均生存期和1年存活率均高于單純化療組，且不良反應較小。姬旭科[17]發現大承氣湯加減方結合化療（TP）方案治療中晚期痰熱壅盛證肺癌可以明顯降低患者的白細胞總數、C反應蛋白，顯著改善肺癌患者的癥狀，提高生活質量。陳志堅[18]研究表明柴胡龍牡湯聯合TP方案治療晚期NSCLC，可有效提升患者免疫力。ZHANG Y N[19]等實驗后得出結論：附子、人參、當歸、大黃復方（簡稱WCF）與順鉑（DDP）聯合可以誘導細胞周期阻滯，促進對順鉑耐藥的腫瘤細胞凋亡，進而降低肺癌細胞增殖，提高肺癌化療療效。趙俊濤[20]觀察70例氣陰兩虛證肺癌EGFR(+)患者發現，靶向藥物聯合扶正抗癌膏方可以更好改善患者生存質量，減輕毒副反應。黃軍等[21]研究發現化療加扶正抑瘤湯可明顯改善晚期NSCLCL患者臨床癥狀，提高患者生存質量。

由此可見，中醫能通過辨證論治，調節臟腑功能，使機體達到陰平陽秘、氣血調和的狀態，能增強機體免疫能力；中藥可通過改變腫瘤生長環境，控制和延緩腫瘤進展；中藥能通過減輕化療副作用，提高化療耐受度，延長患者生存期。中藥復方聯合西藥療法在減輕西藥的不良反應及毒副作用、提高患者免疫力、改善生存質量、延長生存期等方面具有不可替代的優勢，其作用機制值得進一步深入研究和探討。

3 中藥復方聯合化療藥物/分子靶向藥物治療肺癌的機制

3.1 調節腫瘤微環境、調節機體免疫 化療在抗腫瘤時會損傷腫瘤患者的免疫功能。腫瘤微環境中有很多免疫抑制分子，中藥復方可通過調節人體免疫細胞及其細胞因子的含量、比例和活性，調控腫瘤細胞Fas/FasL系統，降低調節性T細胞（Treg）的免疫抑制，調節荷瘤機體Th1/Th2漂移，調節免疫分子和腫瘤抗原的表達，增強自然殺傷細胞（NK）、巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）等細胞的功能，從而增強機體免疫監視、免疫清除與殺傷，削弱腫瘤細胞的免疫耐受與免疫逃逸，達到抑制腫瘤的效果。鄧海濱等[22]發現抗瘤增效方聯合化療可以通過提高NSCLC患者機體對腫瘤細胞的免疫清除作用來增強化療的療效。楊勤建等[23]研究發現中藥復方892藥液可提高荷瘤小鼠脾白介素-1（IL-2）、NK細胞活性及血清腫瘤壞死因子（TNF）水平，聯合化療提高NK細胞活性效果更明顯，中藥加化療組近期療效高于化療對照組。

3.2 調控腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡 多種復雜因素可導致啟動凋亡程序的細胞減少，從而利于癌細胞的轉移和增殖。腫瘤細胞周期受不同干預因素的影響，致使G0期細胞減少，腫瘤細胞增殖加快。由此可見細胞周期和細胞凋亡影響著腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲和轉移，在腫瘤的發生、發展過程中起著重要作用。細胞增殖和凋亡失調是腫瘤發生的前提。調控細胞周期和細胞凋亡是中藥抗腫瘤的主要作用機制之一。李佳殷[24]對62例晚期NSCLC患者進行觀察發現益氣除痰方聯合西醫治療可延長晚期NSCLC患者的總生存期及疾病無進展生存期，益氣除痰方的含藥血清可抑制A549細胞增殖及誘導其凋亡。崔德利等[25]發現六君二陳解毒湯及其拆方不但可以干預Lewis肺癌移植瘤的腫瘤細胞周期，使其阻滯在G0/G1期細胞比例增加，進入S期的細胞減少，從而抑制Lewis肺癌細胞的快速增殖，還可誘導腫瘤細胞凋亡，有一定的抑制Lewis肺癌移植瘤生長的作用。ZHANG Y N等[19]證實了附子、人參、當歸、大黃復方通過滅活整合素β1/FAK/PI3K/AKT逆轉肺癌耐藥和誘導細胞凋亡，從而有效提高肺癌化療療效。中藥復方多采用益氣健脾、祛濕化痰、理氣散結和清熱解毒等治法干預腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡。

3.3 直接殺傷腫瘤細胞 楊勤健等[23]證實中藥復方892藥液可使移植性T739近交系小鼠肺腺癌細胞離散、變性、壞死，抑制肺腺癌細胞生長。周毅潔[26]研究發現，一種中草藥提取的復方制劑——天然植物抗菌液（PAMs）對多種腫瘤細胞株均有體外殺傷效應。PAMs中藥復方能在抑制小鼠體內B16細胞生長的同時不損傷小鼠免疫力，與環磷酰胺（CTX）相比，毒副作用較小。

3.4 抑制腫瘤血管和淋巴管形成 現代研究表明，腫瘤內新生血管及淋巴管的形成可以促進惡性腫瘤的生長及腫瘤細胞的遠處轉移。腫瘤新生血管和淋巴管的密度與惡性腫瘤的不良預后密切相關，因此，抗腫瘤新生血管及淋巴管的形成可以抑制腫瘤的生長及轉移。李萍等[27]研究表明大黃廣廿蟲蟲丸對Lewis肺癌小鼠腫瘤微血管形成具有明顯的抑制作用，作用機制可能與抑制血管內皮生長因子（VEGF）及環氧合酶-2（COX-2）表達有關。王中奇等[28]研究表明肺巖寧方能明顯降低小鼠Lewis肺癌VEGF的高表達率和微血管密度（MVD），從而抑制腫瘤血管生成。

3.5 增加抗腫瘤藥物的敏感性、減少抗腫瘤藥物的耐藥 腫瘤治療失敗的重要影響因素之一是抗腫瘤藥物耐藥的產生。這個過程可能與耐藥相關基因及蛋白的表達增強，抗凋亡通路或抗凋亡基因表達失調，DNA損傷修復功能失衡，細胞內抗腫瘤藥物濃度降低等多種因素有關。因此，下調耐藥基因表達及其糖蛋白表達、調節DNA損傷修復相關蛋白及基因表達、調節抗凋亡通路的激活或抗凋亡基因表達等途徑，可減少耐藥的發生。現階段在中藥逆轉抗腫瘤藥物耐藥相關領域的研究已經取得了一些突破，有學者發現癌細胞中產生的化學抗性與自噬的啟動有關[29]。中藥復方可以通過誘導肺癌細胞自噬作用來增強其對化療藥物的敏感性，從而干預、延緩或逆轉耐藥。YU N等[30]通過觀察自噬相關蛋白LC3、Atg7的表達，發現補中益氣湯可誘導順鉑耐藥的A549肺癌細胞增強自噬。王超等[31]認為中藥復方多靶點逆轉肺癌化療多藥耐藥機制與其下調膜轉運蛋白，降低腫瘤細胞解毒修復功能，影響信號轉導凋亡調控基因、細胞周期、細胞外基質、線粒體相關分子調控效應，抑制或干擾內質網應激等機制有關。

3.6 抑制腫瘤細胞侵襲、轉移 中藥對腫瘤轉移的抑制作用與腫瘤細胞上皮細胞-間充質轉化（EMT）、腫瘤細胞的遷移侵襲黏附能力、腫瘤轉移相關基因和蛋白的表達、基質金屬蛋白酶的水解作用相關[32]。何理玉等[33]研究發現，益腎骨康方降低細胞的黏附率效果優于環磷酰胺組，益腎骨康方可能通過降低肺癌A549細胞的增殖、遷移、黏附、侵襲力，從而抑制腫瘤細胞的生長活性和轉移活性。

4 小結與展望

西藥療法的不足是化療、靶向治療的毒副作用及其耐藥，并且目前臨床尚無標準的不良反應應對方案，免疫治療藥物副作用大。中藥療法的缺點是對癌細胞靶向性低，抗腫瘤療效不如西藥明顯，且缺乏足夠的循證依據，因此，需要中藥、西藥配合治療肺癌，以期最大限度地發揮各自優勢。中藥復方聯合化療藥物/分子靶向藥物治療或許可以為NSCLC的治療帶來新思路，但由于中藥復方制劑成分多樣，作用機制復雜，實驗研究尚不夠深入透徹，需要更進一步的研究與探索。盡管如此，中藥復方聯合化療藥物/分子靶向藥物治療NSCLC仍前景可待。