膽南星炮制方法研究進展

金貴詩，許彤

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天南星為天南星科植物天南星Arisaema erubescens（Wall.）Schott.、異葉天南星Arisaema heterophyllum Blume.或東北天南星的干燥塊根[1]。膽南星（Arisaema Cum Bile），又名膽星，是天南星的炮制品，味苦，微辛涼，歸肺、肝和脾經，由主料和輔料組成，主料為生天南星細粉，輔料為牛、羊或豬膽汁。膽南星長于清化熱痰、息風定驚，臨床多用于痰熱咳喘、癲癇及急驚風等癥。與同樣功效的枇杷葉或貝母相比，膽南星在治療熱證的痰迷具有明顯的優勢，現代藥理學研究顯示膽南星具有鎮痛、抗炎和鎮靜等作用，無明顯的不良反應，因而在臨床具有不可替代的作用[2-3]。膽南星的炮制應用已超過900年，一方面，炮制方法也隨時代的延續而有沿用、發展與創新，另一方面，膽南星既有主料也有輔料，致使膽南星的品質也存在差異，如何評價或控制膽南星質量業內尚無統一的觀點[4-5]。本文搜集和整理古代本草著作、《中國藥典》收載的與膽南星炮制及質量相關的內容，為膽南星的研究提供文獻依據。

膽南星炮制史

因歷史原因，膽南星的炮制方法并不統一，大致可分為發酵法和混合法，前者多在北方流行，后者多在南方。

1 發酵制備膽南星

生天南星具有散結消腫的作用。 生天南星的毒性較大，不能直接服用。經過膽汁的炮制不僅可借助膽汁苦寒的清解將天南星的溫化寒痰轉為清熱化痰，還可明顯消除天南星的毒性，充分發揮鎮靜和抗驚厥的作用[6]。最早的膽南星炮制見于宋代，文獻記載的炮制輔料主要為牛膽汁，北宋錢乙的弟子閆孝忠所作《小兒藥證直訣》有云：“臘月釀牛膽中陰干百日”。 進一步，《圣濟總錄》[5]提到膽南星采用發酵制備：“黃牛膽內浸三宿焙，牛膽煮一伏時暴干”，即釀牛膽長時間陰干法與浸牛膽煮后曝干法，可能是現代人們采用發酵制膽南星的最早來源。自宋代直至民國，膽南星炮制法也逐漸被沿用及調整，有關膽南星炮制的相關報道，發酵法記錄最多。發酵制膽南星應用較廣的工藝為七制和九制膽南星，其中九制膽南星更為廣泛，將生南星粉與凈膽汁（或膽膏粉）攪拌均勻，置于溫暖地方發酵1~2周，再連續蒸9天9夜，且間隔2h攪拌1次，呈黑色浸膏狀，這種九制膽南星改變了膽南星的性味、功能主治。另外，也有將生南星磨粉并置于釉缸，將膽汁分次放入，首次加膽汁蒸制，第2 次加膽汁日曬夜露發酵，再行蒸制，第 3 次加入膽汁，發酵至色澤變黑，至無腥臭氣即可。膽南星所以采用發酵進行炮制，原因在于膽南星經發酵后增強了消食和消痰的功效，蒸制后便于保存且干凈衛生[7，8]，正如明代李時珍《本草綱目》在“天南星”項下記載“得牛膽則不燥”，明代繆希雍在《神農本草疏》所云“南星得牛膽則燥氣減”。

發酵制備膽南星最關鍵的變量是時間，但古代本草著作在記錄發酵制備膽南星的時間沒有一致的標準，大致分為短期和長期兩種，前者為1月至數月，后者如1年至數年或十年。支持短期炮制的證據如宋代蘇頌《本草圖經》記載：“置當風處，逾月，取以合涼風丸”；《小兒藥證直訣》有云：“臘月釀牛膽中百日”。支持長期炮制的證據如《本草蒙筌》：“風干過年成塊”；《頤生微論》記述“懸風處經年用，換膽而再經年者尤佳”；《保嬰攝要》曰：“來年方可用，重制二三次者尤妙”；《藥性會元》云：“收十年已上者，勝于牛黃”等等。個別醫家沒指出明確的時間，如李時珍在《本草綱目》記錄“天南星......系懸風處干之......年久者彌佳”。即使今天，膽南星的發酵時間尚未統一，如《全國中藥炮制規范》里發酵7~15d，浙江省的發酵時間為3~4d，北京發酵時間為20天，發酵2次[9]。湖南的發酵時間為1年[10]。近年來也有關于膽南星發酵時間的報道，主要集中在以下2方面，也是膽南星工藝研究的重點與難點：1）如何縮短發酵時間，但是否會因縮短發酵時間而犧牲膽南星的質量與藥效，仍需更多數據證實；2）傳統的重要發酵多在常溫常壓的條件，借助自然環境的微生物進行發酵，尤其是發酵時間較長者，難以對溫度、濕度、菌種及pH等重要參數進行控制，膽南星的質量隨著環境的變化而波動，質量控制多靠經驗，因而可控性有限，一定程度地影響了膽南星的質量及臨床療效。

2 混合法制備膽南星

混合法制備膽南星是基于發酵基礎上發展而來的，其實質是以液體發酵代替固體發酵，液體發酵較固體發酵具有較高的物質傳遞效率，不僅縮短了制備時間，同時因為混合蒸制法制備的膽南星微帶腥氣，易于保存[11，12]。最早采用混合法制備膽南星也在宋代，《太平惠民和劑局方》有云：“湯洗，焙，為末，用牛膽汁和作餅，焙干”。明代也沿用了牛膽汁混合法，《本草綱目》曰“以天南星研末，臘月取黃牯牛膽和劑。納入膽中，系懸風處干之”。明代醫家對混合法也有創新，典型表現在增加輔料，如《萬病回春》有云“生姜汁浸透切片，姜汁浸炒，用一兩研末，臘月黑牯牛膽將末拌勻，系懸風處吹干”，上述“生姜汁浸透”并不是切制生姜來潤，而是取生姜汁浸潤天南星，也是一種制天南星的方法，因此又有“滾湯姜汁拌和泡用”的說法，再用“炒”法的目的是濃縮姜汁，進一步降低天南星的毒性，該法也符合《本草綱目》在“天南星”項下所述的“得火炮則不毒”的說法，清代也延續了明代的制法，將生天南星加入其它輔料制后，再研末入牛膽，陰干。同時，清代在混合法基礎上增加了酒蒸的炮制步驟，即“膽南星酒蒸七日夜”。現代膽南星的炮制工藝也在于混合法，即用研磨好的制天南星粉（細粉），輔料用凈膽汁（或膽膏粉及適量水）加入到研磨好的制天南星細粉攪拌均勻，進行蒸制為主，如1988版的全國中藥炮制規范[13]，2005版的安徽炮制規范，2008版的上海市中藥炮制規范皆為此法[14]，該制法的膽南星極大程度上縮短了時間，而且該法炮制的膽南星還易于日常的保存，并且其因使用的膽汁較傳統發酵方法少，味道上更易為廣大患者所能夠接受[15]。

炮制膽南星的輔料變遷

古代醫家認為膽南星的重點在于膽汁，古代本草著作多記載采用牛膽汁制備膽南星，如《丹溪心法》有云“須用黃牯牛膽，臘月粉南星親手修和，風干，隔一年用。牛膽須入三四次者佳”。牛膽汁制法由此沿用；明代 《本草綱目》記載：“造南星法，以南星生研末，臘月取黃牯牛膽汁，和劑納入膽中，系懸風處干之，年久者彌佳”。明代晚期的醫家發展了膽南星采用牛膽汁炮制方法，如《景岳全書》中的抱龍丸方的膽南星以 “九制”制得；在明代基礎上，清代醫家有進一步推進了牛膽汁炮制膽南星方法，使得制備更具有可操作性，如《幼幼集成》記錄：“取牛膽一枚，傾出膽汁于碗內，將南星末和勻，仍復裝入膽皮內，懸有風無日處使其陰干，有膽之時將前膽剖破取出，南星末仍以膽汁和勻裝入懸之，能裝過九膽誠為至寶任彼真正牛黃莫能及此。”

后續的本草醫家又陸續增加采用羊或豬膽汁作為輔料，如《普濟本事方》 中首次提到 “羊膽制”，《奇效良方》也有羊膽制膽南星的記述，但因羊膽量少見而后世應用也較少。《中藥炮炙經驗集成》書中描述可加豬膽汁炮制膽南星，因豬膽汁價廉易得，市售膽南星以豬膽汁所制的明顯多于以羊膽制。《中國藥典》[16]1977 年版首次收載膽南星，并把牛膽汁、羊膽汁、豬膽汁同時收載作為制作膽南星的炮制輔料，至2020版《中國藥典》[17]也延續了羊或豬膽汁炮制膽南星。牛、羊及豬膽汁均有與膽南星炮制的古籍記載，但三種膽汁的性味、性能、功用及所含化學成分均有所不同[18-20]，因而天南星炮制時，應選擇哪一種膽汁可最大程度地對天南星的功效起到協同增效或減毒的作用，是否符合臨床治療的要求，仍需深入研究[21]。

另外，膽汁與南星粉的比例或是否存在膽汁過量也一直沒有統一觀點[22]。一種觀點認為膽汁為重，天南星僅用于收集膽汁，如清代汪紱《醫林纂要探源》記載：“膽南星......入黑牛膽中，風干取出，復入鮮牛膽中，如此七次，色黃黑滋潤”膽汁在膽南星的中比例較高。這種反復在南星中添加膽汁的制法在于將功效近似牛黃，如清代顧元交在《本草匯箋》有云“《本草》言其功如牛黃者，即膽汁之精華耳”。甚至有醫家將牛膽的染色作為評價天南星的標準，如曹炳章在《增訂偽藥條辨》記載 “至次年將皮剝去，再研細，用新臘牛膽同前制法，曾手制至三年，其色猶黃白，至九年才褐色耳”。另外一種觀點批評過度添加膽汁的膽南星因過于苦寒，有害無益，甚至有太高物價的嫌疑，因而不宜用于臨床，如清代許豫和在《小兒諸熱辨》有言：“天南星味辛而性燥猛，慮其過，故以膽汁之苦寒抑之。”清代陳修園在《醫學三字經》寫下：“膽南星，寒膩大傷胃氣，且能引痰入于心包、肝、膽，以成痼疾。制一二次者力尚輕，若九制則為害愈酷”。膽汁是否過度添加一定程度還取決與膽南星的功效重在熄風定驚還是清熱化痰，如是前者，則重天南星，如是后者，則重膽汁。因而膽汁不再是單純的發酵輔料而是可以影響南星的理化性質，可以改變南星的性味。

膽南星質量標準的研究

受限于科學的研究手段，傳統的本草著作多研究膽南星的炮制，少有在膽南星的質量進行探討[23-25]。自1977 年至現行版《中國藥典》均將膽南星按獨立品種列項，但收載的質量標準只有性狀、顯微與理化鑒別，并沒有明顯的改進，難以全面反映或控制膽南星的質量。膽南星質量評價存在難度，原因有兩大方面[26-30]，一方面，膽南星在炮制過程中發生了復雜的化學變化，如膽南星的發酵可將膽汁中的結合型膽汁酸類成分斷鏈分解轉化為游離型膽汁酸，混合法制膽南星多含有大量的結合型膽汁酸類成分；另一方面，膽南星的炮制尚未完全統一，盡管1988年的《全國中藥炮制規范》[31]收載了膽南星的兩種制法，繼承了古法的發酵法與混合法，在制法也進一步細化，量化了天南星與膽汁的投料比、發酵/蒸制時間及發酵/蒸制次數，但全國各地仍有不同的制法。

盡管困難重重，但國內的學者陸續開展了膽南星質量研究，從檢查項目看，建議增加灰分及黃曲霉素的檢查，其中灰分檢查可鑒別藥品中的泥沙等雜質，限定黃曲霉素含量可確保發酵法膽南星的安全性。從鑒別項目看，大多數研究推薦采用薄層色譜鑒定膽南星中膽汁的成分，如賁永光等[32]以環己烷-乙酸乙酯-冰醋酸為薄層色譜展開劑鑒別膽南星的成分，張超[33]以異辛烷-乙醚-冰醋酸-正丁醇-水為展開劑鑒別膽南星的膽酸、豬去氧膽酸和鵝去氧膽酸等成分。從含量檢測項目看，萬軍等[34]采用紫外分光光度法測定膽南星中總膽酸含量；李先端等[35]采用HPLC蒸發光散射法測定膽南星中的膽酸；赫炎等[36]采用HPLC-ELSD法測定了發酵法與混合法得到的膽南星中游離的豬去氧膽酸含量，他認為發酵過程可能促進游離豬去氧膽酸的生成的結論；曹帥[37]認為HPLCELSD 法對膽酸類成分的定性定量分析準確，簡便，可有效地檢測牛膽粉、牛膽汁及膽南星中膽酸類成分的含量。盡管天南星的有效或毒性成分尚不明確，大量的研究偏重于鑒定和定量膽南星的膽汁類成分，但膽南星膽汁類成分的含量與藥效尚缺乏系統研究，大多數研究對采用膽酸、去氧膽酸成分用于評價膽汁質量，但膽酸類成分對膽南星的藥效發揮怎樣的效果尚無報道，且不同種類的膽汁的膽酸存在方式也存在差異，因而以膽汁類成分作為質量控制成分是否能夠作為全面控制膽南星的質量仍需要數據支持。

總結與思考

本文對膽南星的炮制及質量研究進行了梳理，自古至今，膽南星大致分為發酵和混合法兩種炮制法，膽南星的主要輔料包括牛膽汁、羊膽汁和豬膽汁，其中羊膽汁因為供應量有限而較少使用。盡管膽南星的臨床使用及炮制歷史超過900年，但其質量控制卻是現代才真正意義提出來。從檢查、鑒別及含量測定等多個項目著手提出了制定及提高膽南星的質量控制的關鍵點。同時也提出幾個膽南星相關的問題，如受歷史影響，膽南星的發酵時間尚未統一，發酵過程受到溫度、濕度和微生物等多種因素影響而使得質量難以受控；膽南星質量控制的含量測定多與膽汁類成分關聯，但天南星植物成分少有報道，與膽南星作為一個有機整體存在矛盾，加之膽汁炮制前后膽南星的化學成分發生怎樣的變化，化學成分的變化與清化熱痰、息風定驚的關聯怎樣，這些問題使得膽南星的質量控制提出了難題。如何利用現代技術及線材中醫學的理論指導和控制膽南星的炮制及質量仍面臨巨大的機遇和挑戰。