中醫藥改善糖尿病血管病變內皮損傷進展*

宋小彪，陳彥旭，胥雨成，王春媛，袁鳳英，金智生

甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000

近年來，糖尿病（diabetes mellitus，DM）發病率不斷增加，從20世紀80年代的0.67%增長至2013年的10.4%［1］。DM的發生、發展伴隨多種嚴重并發癥，患者的生活質量受到嚴重影響，其中血管病變在DM發生、發展的各個階段都廣泛存在，且危害巨大［2］。DM血管病變的基礎為大血管病變和微血管病變：大血管病變的主要累及對象為胸主動脈、冠狀動脈和周圍血管等大血管；微血管病變主要危害的是心、腦、腎等微血管［3］。研究發現，高糖狀態可以直接導致血管內皮的損傷［4］，表明血管內皮損傷直接或間接參與DM血管病變的發生發展。目前，各種治療DM及其并發癥的新型藥物不斷涌現［5］，但中醫藥因其不良反應小、療效穩定可靠、長期療效較好等優點，在改善血管內皮損傷、防治DM血管病變方面發揮了重要作用，得到了廣泛的認可和應用，是防治本病的重要手段。

1 中醫對DM血管病變的認識

DM屬于中醫“消渴”“消癉”“消中”等范疇，《素問·奇病論》云：“有病口甘者……此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”，《靈樞·五變第四十六》曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉。”說明古人對消渴病的發病原因已經有了初步的認識和了解。古代文獻亦有對消渴病及其并發癥的相關論述，《金匱要略》云：“消渴，氣上撞心，心中疼熱”；《諸病源候論》曰：“其病變多發癰疽”“消渴重，心中疼”，首次提出“癰疽”為消渴并發癥的問題；《備急千金要方》描述：“消渴之人……常須思慮有大癰”；《宣明論方》描述消渴“可變為雀目或內障”；《衛生寶鑒》云：“夫消渴者……或足膝發惡瘡，至死不救”；說明古人對消渴病變日久可并發血管病變已有了較為成熟的認識。病因病機方面，《外科正宗》中歸結消渴并發癥的病因病機為“厚味膏梁熏蒸臟腑……房勞過度，氣陷精傷，致使經絡阻塞，氣血痰濕凝滯”；仝小林等［6］在中醫“治未病”和“絡病”理論的基礎上，提出“糖絡病”理論，認為絡脈瘀阻是糖尿病血管病變的根本病機，主張糖絡同治，在糖尿病預防及治療早、中期過程中使用活血通絡中藥來保護微血管，防治糖尿病早中期的微血管并發癥；高泓等［7］認為，代謝記憶是糖尿病并發大血管病變的重要病機，扶正祛邪是治療糖尿病血管病變的重要方法；梁志敏等［8］認為，糖尿病下肢血管病變的病機為本虛標實，氣虛為本，血瘀為標，主張應用益氣活血法治療糖尿病下肢血管病變。

2 內皮損傷是DM血管病變的重要病理基礎

血管內皮對血管功能的正常維持具有重要的作用，其同時也是內分泌器官，它的損傷是血管病變的基礎［9］。內皮細胞的功能障礙可導致血管內皮舒張因子一氧化氮（nitric oxide，NO）、內皮源性舒張因子（endothelium－derived relaxing factor，EDRF）、前列環素2（pgiprostacyclin，PGl2）、內皮源性超極化因子（endothelium－derived hyperpolarizing factor，EDHF）、血栓素A2及血管收縮物質血管收縮因子、血管緊張素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）、內皮素－1（endothelin－1，ET－1）等相關血管舒縮物質紊亂，造成微血管及大血管的病理改變［10］。

2.1 氧化應激與血管內皮損傷氧化應激是抗氧化與氧化作用相互失衡以后由人體內自由基所介導產生的一種負面作用，這種負面作用可導致炎性細胞的大量浸潤，及炎癥因子和黏附分子的過表達［11］。活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）是氧自由基的統稱，ROS損傷血管內皮主要是通過調節細胞內鈣離子濃度而導致NO、腺苷三磷酸（adenosine，triphosphate，ATP）減少，從而造成血管內皮受損的影響［12］。研究發現，動脈血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）在凋亡過程中，有明顯的血管壁氧化應激副產物的積累，在新生內膜的重建過程中，無論是使用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶抑制劑VAS2870，還是peg化超氧化物歧化酶（peg－superoxide dismutase，PEGSOD）抑制ROS的生成，都能顯著降低凋亡細胞的數量，表明損傷后的氧化應激誘導VSMC早發型凋亡［13］。YAMADA T等［14］研究發現，長春花堿（vinblastine，VNR）可消耗豬主動脈內皮細胞（porcine aortic endothelial cells，PAECs）、細胞內谷胱甘肽（glutathione，GSH），降低ATP水平，增加ROS的產生，這些均誘導了氧化應激，造成內皮細胞損傷。

2.2 血管緊張素與血管內皮損傷血管緊張素在血管內皮損傷的病理過程中扮演著重要角色，尤其是AngⅡ［15］。AngⅡ主要通過NADPH激活后所產生的活性ROS而實現對血管內皮損傷的誘導。ROS可以調節信號轉導分子和級聯激活信號轉導分子，調節內皮功能，影響細胞外基質的修復和促炎性調節劑的表達，從而影響血管內皮功能［16］。AngⅡ通過影響血管內皮的超微結構、緊密連接蛋白表達、部分血管活性物質的生成、炎性因子的釋放及內皮細胞的衰老和凋亡而導致血管內皮的損傷［17］。劉瑋等［18］研究發現，熱休克轉錄因子1（heat shock transcription factor 1，HSF1）可 降低AngⅡ誘導下的內質網應激，減少炎癥因子分泌，對血管內皮細胞損傷具有改善作用。

2.3 氧化低密度脂蛋白與血管內皮損傷氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox－LDL）是低密度脂蛋白（LDL）在血管內壁經凝集、氧化而形成的。ox－LDL可降低內皮NO水平、減少內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPC）數量，并可削弱其黏附、遷移和增殖能力［19］；ox－LDL還可啟動多種炎性因子的表達［20］，這些因素都會導致內皮細胞的損傷。陳碩等［21］研究發現，ox－LDL可抑制鈣離子的釋放及硫化氫在血管內皮細胞中的生成，導致大鼠血管內皮依賴的血管舒張功能損傷。另有研究發現，ox－LDL可誘導血管內皮細胞p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，p38MAPK）磷酸化，使組織培養液中的乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、細胞間黏附分子－1（intercellular adhesion molecule，ICAM－1）等水平升高，半胱氨酸蛋白酶－3介導的細胞凋亡增多，并使NO等水平降低，使用p38MAPK抑制劑后可明顯改善臨床指標，緩解ox－LDL誘導的細胞凋亡及血管內皮細胞氧化損傷［22］。

2.4 內皮微顆粒與血管內皮損傷內皮微粒（endothelial microparticles，EMP）在內皮細胞的細胞膜凋亡或受損時脫落，并具有內皮細胞的一些抗原特性［23］。EMP可損傷NO合成及生物利用度，破壞血管舒張功能，其可通過降低內皮細胞一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的活性來實現這些功能［24］。聶第敏［25］研究了EMP與內皮損傷的相關性，研究發現，損傷的內皮細胞可通過釋放EMP進一步加重血管內皮的損傷，致使內皮功能障礙和細胞損傷，其機制與EMP攜帶的Shh抑制信號有關。TIAN J等［26］研究發現，HU－VEC受炎癥因子刺激后內皮細胞形態發生明顯改變，EMP水平升高，增加的EMP阻斷了細胞周期并誘導細胞凋亡，導致血管內皮細胞的損傷。

2.5 同型半胱氨酸與血管內皮損傷同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在血中濃度過高時可以致使超氧化物歧化酶、抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）對超氧化物滅活作用減弱，導致超氧化物誘導的氧化應激反應發生，造成血管內皮的損傷［27］。有研究通過Hcy處理內皮細胞、流式細胞術檢測細胞周期和凋亡來探討某些基因和長鏈非編碼rna在Hcy誘導的血管內皮損傷中的作用，研究結果顯示，Hcy明顯增加了凋亡細胞的數量，說明Hcy是血管內皮損傷的重要因素之一［28］。周巖芬等［29］研究發現，依那普利可降低機體Hcy水平，顯示出對血管內皮細胞損傷的保護作用，研究結果表明，機體Hcy水平的下降對血管內皮細胞具有正面保護作用。

3 中醫藥改善DM血管內皮損傷

目前，現代醫學對DM及相關血管并發癥尚無較好的治療方案，中醫通過多途徑調控干預DM血管病變的發病機制來改善病情、延緩病程。

3.1 改善氧化應激研究發現，丹參－葛根可通過降低血清胰島素水平、NO、過氧化氫、MDA、ICAM－1和血管細胞黏附分子－1（vascular cell adhesion molecule，VCAM－1）及增加SOD、過氧化氫酶（catalase，CAT）的水平等作用來降低氧化應激而改善DM血管損傷［30］；任小旦等［31］研究發現，當歸補血湯可通過保護高血糖環境中的系膜細胞來減慢糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）的發展，這是通過當歸補血湯的抗氧化應激和調控內質網的藥理作用來實現的；冠心二號（GXEH）是一種治療缺血性心臟病的中藥方劑，QIN F等［32］研究發現，GXEH可降低急性心肌缺血大鼠梗死面積、心肌細胞凋亡和MDA水平，提高總抗氧化能力、SOD、GPX活性和GSH水平，表明GXEH可通過抗氧化和抗脂質過氧化來達到保護血管內皮的作用。

3.2 調節血管緊張素許曉樂等［33］從何首烏的根中提取了其有效成分二苯乙烯苷，研究發現，二苯乙烯苷可通過調節血管緊張素、下調細胞內ROS、阻斷細胞周期進展等作用以保護血管內皮。陳超等［34］研究發現，調脂顆粒通過調節細胞內NO生成量對AngⅡ誘導的人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）自噬具有抑制作用。吳永剛等［35］研究發現，復方芪麻膠囊具有提高NO水平及細胞活性、降低細胞內ROS水平及細胞凋亡率的重要作用，對AngⅡ誘導損傷HUVECs具有保護作用；蔡虢威等［36］同樣研究發現，中藥驗方心肌爾康對AngⅡ誘導的內皮損傷具有保護作用；郭登洲等［37］研究發現，活血化瘀消癥通絡中藥具有減少大鼠腎小球系膜細胞增生、腎小球毛細血管基底膜增厚等現象的作用，這降低了大鼠腎臟組織中的血管緊張素轉化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）活性和Ang含量，并改善了ACE2蛋白和基因的表達；這表明活血化瘀消癥通絡中藥可以通過調節血管緊張素系統減弱DN的病理損傷來保護血管內皮。

3.3 調節脂蛋白有研究發現，刺蒺藜水提物（tribulus terrestris，TT）對ox－LDL誘導的HUVECs增殖和凋亡率有明顯抑制，改善了內皮細胞骨架網絡，促進了黏著斑蛋白的表達，增加了細胞遷移，并可以調節eNOS的合成和細胞內ROS的產生，表明TT具有潛在的降脂及內皮保護作用［38］。和厚樸酚是中藥厚樸的主要有效成分，朱為勇等［39］研究發現，和厚樸酚可通過抑制氧化應激和內質網應激保護ox－LDL誘導的內皮細胞損傷；胡慧蕓等［40］研究發現，火麻仁油和海藻油的混合物（AH）能夠通過減少NO、ROS等，提高pAMPK、沉默信息調節因子1（silent information regulator 1，SIRT1）水平來減少內皮炎癥因子，實現對ox－LDL誘導的內皮損傷的保護作用。潘宋斌等［41］研究發現，ox－LDL能夠抑制HUVECs中的PI3K／AKT通路，而枸杞多糖則能激活該通路，發揮血管內皮細胞保護作用。劉琳等［42］研究發現，當歸多糖可通過干預血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）－蛋白激酶B（AKT）信號通路來調節ox－LDL造成的血管內皮細胞損傷。張順等［43］研究發現，黃芩素通過升高NO、LDH對ox－LDL所致內皮細胞損傷實現保護作用。

3.4 減少內皮微粒較多研究發現，黃連素可減少循環CD31＋／CD42－微顆粒，上調內皮功能，改善相關血管損傷［44－46］。曹瑩等［47］研究發現，補陽還五湯加減可通過降低急性腦梗死患者EMPs水平，減輕血管內皮損傷、提高患者日常生活能力改善神經功能缺損程度。倪英群等［48］研究發現，中等強度運動聯合丹蛭降糖膠囊可使葡萄糖耐量減退（impaired glucose tolerance，IGT）大鼠模型組EMP、血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）水平降低，NO、eNOS等水平升高，對血管內皮功能有改善作用。瑪依努·玉蘇甫等［49］研究發現，丹參多酚酸鹽有利于降低早期DN患者EMPs、ET－1、血清高敏C反應蛋白（high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）及胰島素抵抗指數（HOMA－IR），提高患者血管擴張反應（flow－mediated diameter，FMD）、胰島素敏感性指數（insulin sensitivity index，ISI），表明丹參多酚酸鹽可提高血管內皮功能、緩解全身炎性狀態、降低胰島素抵抗，具有多途徑保護血管內皮的作用。

3.5 防治高同型半胱氨酸血癥王宏等［50］研究發現，血府逐瘀膠囊能降低HHcy誘導的內皮損傷大鼠的Hcy、ET－1、血小板數量，升高血漿NO水平、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV），能使血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）中反應時間（R值）升高，降低凝血形成速率（Angle角）和最大振幅（MA值），實驗研究證明，血府逐瘀膠囊可通過干預血小板功能亢進及高凝血因子狀態實現對HHcy誘導的血管內皮損傷大鼠的保護作用。朱琳等［51］研究發現，紅景天苷可抑制內質網應激信號通路的活化，對HHcy誘導的內皮細胞損傷具有保護作用。藍濤華［52］研究發現，人參可通過升高血漿NO水平、改善內皮依賴性血管舒張功能，降低血漿vWF水平對飲食誘導的HHcy所致的內皮損傷發揮保護作用。張玲等［53］研究發現，黃芪多糖可通過對Hcy導致的血管內皮細胞活力降低和MDA、LDH水平升高的抑制，提高SOD活性，增加SOD1的mRNA表達水平，減少NADPH氧化酶2的mRNA表達水平等方式降低Hcy對血管內皮細胞的損傷，這些保護作用會受到AMPK抑制劑的影響而降低。位庚等［54］通過實驗研究發現，通心絡能夠通過改善MDA、eNOS蛋白表達、SOD、ROS等相關指標而抑制Hcy對微血管內皮細胞的損傷，并能通過降低氧化應激反應保護內皮細胞。

4 結語

DM血管病變的防治依然是世界性難題。現代醫學療效快、作用機制較為明確，但長期療效不理想、不良反應大且經濟負擔較大，中醫藥從整體入手，多途徑調控，長期治療效果顯著，且經濟實惠、不良反應小，成為防治DM血管并發癥的重要手段。通過內皮細胞途徑防治DM血管病變是中醫藥研究的重要內容，主要內容包括抗氧化應激、調控血脂水平、調節血管緊張素、減少內皮微粒、防治高半胱氨酸血癥等方面。但目前存在研究分散且缺乏深度、研究方法及途徑缺乏標準等問題。DM血管病變是受多因素影響的疾病，針對單個基因或通路的研究，不能充分解釋中醫藥防治疾病的機制，大多研究都是在已知靶點的指導下開展的，缺乏創新性。今后需從多途徑入手，開展多中心、大樣本的大規模研究，建立完善的臨床療效與作用機制及相關靶點的科學研究數據庫。