腸道菌群與代謝綜合征的相關性*

王聰，周靜

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300193

腸道菌群即寄存在人體腸道內的多種微生物構成的生物群落，它們與人共生，可誘導攝食、調控代謝［1］，也可改善抑郁狀態，調控情志［2］，還可參與機體免疫應答，抵御外邪［3］。一個健康成年人腸道中大約分布著1 000多種微生物，數量更是達1 014個之多。其按數量由多到少依次分為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門等。其中厚壁菌門和擬桿菌門占腸道菌群的80%～90%，為腸道菌群的主要組成成分，且厚壁菌門與擬桿菌門的比值（firmicutes／bacteroidetesratio，F／B）也是學者們探討腸道菌群紊亂程度的主要參考指標之一［4］。此外，腸道菌群的種類、數量、多樣性和差異性及分布的均勻程度和腸道菌群的產物也是研究者們觀察和研究的對象。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組相對復雜的臨床證候群，集中心性肥胖、糖尿病、高脂血癥及高血壓病等多種代謝紊亂疾病，給人類健康帶來了極大的危害。最新流行病學調查顯示，MS的發病率逐年遞增，我國老年人MS患病率現已達36.9%［5］，成年人約為11.0%［6］，10～17歲青少年亦有2.4%的發病率［7］。有臨床研究表明，MS患者腸道菌群與正常人有顯著差異，其益生菌的數量顯著降低［8］。且不同證型MS患者腸道菌群的分布亦不盡相同［9］。因此，本文從發病機制和治療兩個方面展開綜述，探討腸道菌群與MS的相關性。

1 腸道菌群與MS發病機制的相關性

1.1 腸道菌群與肥胖腸道菌群對肥胖的影響離不開飲食，飲食模式的差異會導致微生物群落組成和功能的改變，從而導致發酵過程、能量消耗、感覺和滲透性的改變，最終致使體質量增加［10］。研究發現，不論人或是小鼠，腸道菌群都可以促進食物的吸收，調節食物進入腸道吸收之余產生的衍生物，進而對機體代謝產生影響，導致機體肥胖［11－12］。還有研究通過提取肥胖人群與正常人群的腸道菌群發現，肥胖人群腸道菌群中擬桿菌較正常人群明顯下降，厚壁菌明顯增加，F／B值增高［13］。厚壁菌門可將食物中的多糖轉換為更易吸收的單糖和短鏈脂肪酸（short－chain fatty acids，SCFA），增加食物產生的能量，加速肥胖進程［14］。此外，一些熱衷于“腦－腸軸”學說的學者們，提出腸道菌群可以分泌某種激素進而與迷走神經連接，作用于中樞神經系統中與飲食行為及能量消耗相關的區域，導致宿主肥胖［15］?？梢?，腸道菌群對肥胖的影響不可小覷。

1.2 腸道菌群與糖尿病腸道菌群在糖尿病演變過程中扮演的角色錯綜復雜，現主流觀點如下。①飲食不節。有學者認為［16］，過度食用甜食可激活近端腸內STR信號，引起腸道菌群失調，破壞腦－腸軸的GLP－1信號通路，導致糖代謝異常。②代謝性內毒素血癥。某些腸道菌群會分泌內毒素如脂多糖，與toll樣受體（toll－like reteptor，TLR）4結合，誘發一系列炎癥和氧化應激反應，導致胰島素抵抗［17］。③短鏈脂肪酸（short chain fatty aeids，SCFA）學說。SCFA有助于改善葡萄糖穩態和胰島素敏感性，調節腸道通透性，改變腸黏膜屏障［12］。有研究顯示［18］，2型糖尿病患者腸道內產生SCFA的微生物減少，如大腸桿菌等。④基因缺陷學說。有研究發現，清除TLR5基因的小鼠腸道菌群與正常無菌小鼠的腸道菌群比較，其豐度顯著降低，約有116個不同門的細菌的系統類型的豐度顯著減少，進而引發低級別炎癥信號，這種信號可能反過來交叉脫敏胰島素受體信號，導致胰島素抵抗，從而加速糖尿病的進展［19］。⑤膽汁酸代謝學說。研究發現［20］，腸道菌群可以代謝肝臟產生的膽汁酸，影響膽汁酸的信號轉導，反之膽汁酸亦可以影響腸道菌群組成、調控FGF15／19以及胰島素等的分泌，從而調控機體的糖代謝、脂代謝?？梢娧芯空邔δc道菌群和糖尿病的研究，不僅僅局限于其種屬及數量，還拓展向其豐度和產物，多方位、多角度的研究腸道菌群對腸道乃至機體的作用。

1.3 腸道菌群與高脂血癥現今學術界普遍認為，腸道菌群可能通過發酵一般比較難消化的食物成分，產生SCFA，如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等影響脂代謝及外周組織對胰島素的敏感性。有研究證實［21］，普洱茶中的茶褐素可以增加回腸結合膽汁酸的水平，從而抑制腸道FXR－FGF15信號通路，導致肝臟生產膽汁酸和糞便排泄量增加，使肝臟膽固醇降低，脂肪生成減少。HUANG等［21］提出減少腸道膽鹽水解酶微生物的種類及數量、抑制FXRFGF15信號可能是潛在的治療高脂血癥的方法之一。張玲等［22］通過臨床觀察發現，采用瑞舒伐他汀治療高脂血癥，不同療效患者的腸道菌群亦存在著顯著性差異，療效較好的A組腸道菌群中促進脂肪吸收的擬桿菌科相對豐度較療效欠佳的B組明顯減少；厚壁菌門中對降血脂有益的乳酸桿菌科的相對豐度較B組明顯增多，A組F／B比值較B組顯著升高。差異多樣性的腸道菌群及其產物可導致血脂水平的高低不一，影響降脂力度，可見腸道菌群對血脂的調控作用也不容忽視。

1.4 腸道菌群與高血壓有研究觀察自發性高血壓大鼠的腸道病理及腸道菌群發現［23］，該大鼠腸道菌群中厚壁菌門和乳酸菌門數量增加，擬桿菌門數量減少，F／B比值升高，其腸道中以巨噬細胞和T細胞為代表的CD68和CD3e基因表達水平也有所升高，此外，腸道的通透性也有一定程度的增加。因此，猜想腸道菌群可能是通過影響腸道的病理生理、免疫狀態以及交感神經系統導致自發性高血壓。還有研究［24］通過敲除小鼠β－1和β－2腎上腺素能受體分離整體交感神經驅力，以降低對腸道菌群和全身免疫系統的影響。研究發現，小鼠腸道中厚壁菌門顯著增加，結腸中SCFA產量增加；腸道中幼中性粒細胞增加，表明腎上腺素能受體的表達減少可導致腸道菌群發生改變，并抑制系統免疫反應，從而改善血壓的升高。陳維玉等［25］通過Spearman相關系數分析不同心血管危險分層的高血壓患者腸道菌群得出，腸道菌群不僅參與高血壓的演變，且隨著高血壓危險層級的升高，相對豐度逐漸遞減。但其著眼的菌群卻不是厚壁菌和擬桿菌，提出羅斯氏菌屬和毛螺旋菌屬對心血管有益，可降低血壓。有研究證實，羅斯氏菌的增多可增加腸道丁酸鹽的產量，進而促進腸道對脂肪酸的利用，減少糖酵解，進而降低內毒素癥和動脈粥樣硬化［26］。

2 從腸道菌群論治MS

MS患者腸道菌群存在著差異多樣性，從外界干預腸道菌群中優勢種群，不僅為MS的治療提供了新的靶點，也為廣大研究者提供了一個新的研究熱點。

2.1 益生菌治療現階段國內外研究對MS有益的益生菌主要集中于乳酸菌和雙歧桿菌，并不斷尋找和研發新型對MS有益的乳酸菌和雙歧桿菌的菌株。乳酸菌酵母296可作為心臟代謝紊亂患者生化指標和心血管相關指標［27］。雙歧桿菌TMC3115可提高F／B比值，降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白水平，進而對血脂代謝產生有益的影響［28］。還有研究讓糖尿病患者服用含有嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和雙歧桿菌的益生菌膠囊，治療12周后發現，益生菌補充對糖尿病患者的血糖控制、炎癥生物標志物和氧化應激均有改善作用［29］。目前，關于益生菌治療的作用機制仍存在爭議，隨著越來越多新型菌株的被發現，其安全性和有效性都值得考究。

2.2 抗生素治療有研究［30］通過抗生素根治幽門螺桿菌的觀察發現，在第8周和1年后，患者代謝參數有明顯改善，胰島素抵抗、三酰甘油和低密度脂蛋白水平降低，高密度脂蛋白水平增加。亦有研究證明［31］，利福昔明可以通過增加擬桿菌的代用性以減少赤蘚菌中的酒精誘導，進而預防小鼠慢性酒精性脂肪肝炎。還有研究［13］發現，抗生素治療引起的腸道菌群變化，降低了高脂喂養和肥胖小鼠的代謝內毒素血癥和盲腸內脂多糖的含量，可改善內毒素血癥帶來的代謝紊亂。但抗生素使用的規范性及安全性亦是一個值得深究的課題，也因此局限了抗生素對MS治療的普及性。

2.3 中醫藥治療中醫特色的辨證論治體系，導致不同醫家對MS的認識也各有千秋。有從藏醫“三胃火”［32］體系入手，探討腸道菌群在MS發生、發展中的影響者；有從“濁毒”［33］病機入手，將腸道菌群參與MS的演變過程系統地分為“濁瘀血分－由濁轉毒－毒損脈絡”三個階段者。不同辨證體系，也使中醫對MS的治療手段亦是層出不窮。羅科學等［34］研究發現，服用調脂積沖劑治療MS 3個月后，MS患者腸道內，對代謝有益的菌群如乳酸桿菌、雙歧桿菌和丁酸鹽產生菌較治療前增多，血糖、血脂也均有一定程度地改善。張嘉琰等［35］研究發現，柴芪湯對MS大鼠糖脂代謝紊亂有改善作用，其效果相當于西藥鹽酸吡格列酮，但柴芪湯不僅不良反應較少，且還能改善MS小鼠的腸道損害程度。此外，還有許多單味中藥及單味中藥的提取物，也可通過影響腸道菌群改善MS的癥狀。

2.4 針灸治療宋敏靈等［36］研究發現，針灸可改善腸道菌群數量和種類，進而對2型糖尿病起到一定的治療作用。孫路強等［37］發現，不同經絡穴位及針刺手法等都可對腸道菌群產生影響，進而改善患者代謝性疾病、免疫性疾病以及胃腸疾病的臨床癥狀等。覃佩蘭等［38］研究發現，針灸可以通過腦－腸軸來實現對腸道菌群的調節作用，進而改善機體代謝。

2.5 糞菌移植早在數千年前，中醫便重視到了腸道菌群的重要性，用甘草莖或皂莢浸取糞汁，藏于竹筒或者陶罐密封，以炮制中藥“金汁”“人中黃”等，用以清熱涼血解毒，尤其溫病大家尤愛用之?！侗静莘纸洝氛撌銎涓屎胛?，大解五臟實熱，清痰火消食積。其菌群特性雖然不同于糞菌移植液［39］，但也為糞菌移植創立了先河。葉毅等［40］通過糞菌移植及保肝藥物治療非酒精性脂肪肝患者3～6個月后發現，糞菌移植可以改善非酒精性脂肪肝患者的肝功能、血脂指標及腸道菌群種類、豐度，臨床療效確切。

2.6 膳食纖維療法國內外許多報道顯示，可通過食用膳食纖維預防和改善MS相關癥狀。孫慧等［41］通過研究近年來11篇國內外相關橫斷面研究發現，攝入膳食纖維可以降低MS的患病率。賀登花等［42］利用Logistic回歸模型分析不同膳食營養素因子與MS的相關性，得出“礦物質＋膳食纖維”組可改善糖脂代謝紊亂，而“供能營養素＋維生素”和“鈉灰”組可促進MS的發展。

2.7 運動療法運動是最經濟，也是最有效預防和改善MS的手段。林樂濤等［43］針對不同年齡及不同代謝指標的MS患者，從運動形式、頻率與時間、強度等方面擬出不同MS患者的最適運動處方。孫紅梅等［44］研究發現，長期鍛煉五禽戲可改善患者MS癥狀及相關實驗室指標，且其療效與鍛煉時間呈正比。

3 結語

越來越多的證據表明，腸道菌群和MS之間存在著直接或間接的相關性，MS可導致腸道菌群發生改變，反之通過調節腸道菌群穩態對MS也有一定的影響。臨證時多采用益生菌、抗生素、中醫藥、針灸、膳食纖維、運動療法或糞菌移植治療MS療效頗佳。以腸道菌群為靶點治療MS，是一個很有前景的研究方案，尤其是中醫藥特色的辨證論治體系，可以開展出更為豐富多樣的治療方案，從而更好地預防和改善MS的相關癥狀，為MS的治療提供了新靶點，也為廣大研究者提供了新的研究熱點。今后，仍需大量的基礎研究以及臨床研究去加以探索和驗證。