虎杖治療呼吸系統疾病的研究進展*

單翠婷，畢俊杰

（上海中醫藥大學附屬普陀醫院，上海 200062）

虎杖作為常用中藥在臨床上廣泛應用，近年來，對虎杖的相關研究也越來越多，其在抗炎、抗菌/病毒、抗氧化、抗腫瘤等方面已有廣泛研究，尤其在心腦血管疾病方面的應用得到認可，但在呼吸系統疾病中應用研究較少。虎杖主要通過止咳化痰的功效治療呼吸系統疾病，但現代藥理研究通過對虎杖的組分分析，發現其在抗菌，抗病毒/寄生蟲，抑制氣道重塑、肺纖維化，改善肺損傷等方面均有作用。因此，筆者檢索近年來中外文獻有關虎杖的研究結果，總結虎杖治療呼吸系統疾病的研究進展，對今后其在呼吸系統疾病中的應用前景進行了展望。

1 虎杖的簡介及分類

虎杖屬雙子葉蓼科蓼屬，因虎杖地下部分有效成分含量明顯高于地上部分，故植物虎杖以干燥根莖和根入藥。其味微苦、性微寒，歸肝、膽、肺經，具有利膽退黃、清熱解毒、散瘀止痛、瀉熱通便、止咳化痰之功效。《雷公炮炙論》是最早記載虎杖用藥的書籍。《本草綱目》言：“虎言其斑也，杖言其莖也。”故名曰虎杖，對其名進行釋義。但在不同古籍中虎杖的名稱不一，如《江蘇植藥志》稱“陰陽蓮”，《滇南本草》稱“斑莊”，《本草圖經》稱“苦杖”，《日華子本草》稱“酸杖”“斑杖根”，《天寶本草》稱“酸通”“雄黃連”，《救荒本草》稱“花斑竹”，但虎杖作為藥名最通用。

2 虎杖的化學成分及藥理活性研究

虎杖約含有67種組成成分，主要為蒽醌類化合物17種，茋類化合物15種，黃酮類化合物11種，香豆素類和木脂素類4種，簡單苯衍生物2種，其他18種，主要來源于根或根莖，葉中也含有部分成分[1]。其中提取單體中含量最多的為白藜蘆醇苷，其次為大黃素，兩者都來源于根部，且分離提取率都已高達90%以上[2]。研究發現虎杖中的白藜蘆醇化學性質穩定性低于白藜蘆醇苷，白藜蘆醇苷含量高于白藜蘆醇[3]，在蒽醌類化合物中大黃素的含量最高且藥理活性十分廣泛。

中藥虎杖入藥主要為根和根莖，這與其化學成分的含量有較大關系，虎杖地下部分有效成分含量明顯高于地上部分，其中根莖中白藜蘆醇含量高于塊莖[4]。虎杖中的主要成分為白藜蘆醇苷及大黃素，大部分以共軛代謝物的形式存在于血液循環和大多數器官中[5]，如白藜蘆醇苷是虎杖胃內給藥后血清中的主要物質，且白藜蘆醇苷的作用超過白藜蘆醇[6]。在人體內經β-葡萄糖苷酶的作用，白藜蘆醇苷與白藜蘆醇相互轉化并保持平衡[7]。近年來隨著虎杖提取物的提純技術越來越精細，對該植物藥理活性的研究也越來越多。總的來說，虎杖的藥理活性主要有抗炎[8]、抗氧化[9]、抗菌、抗病毒（艾滋病病毒[4]）及抗寄生蟲等。現代研究發現，虎杖主要化學成分白藜蘆醇能改善阿爾茨海默病[10]，保護脊髓[11]，降低血清胰島素水平，發揮雌激素樣活性[12]，還具有抗腫瘤、抗黑素原生成[13-14]、抗衰老[15]、抗骨質疏松[16]、抗潰瘍性結腸炎[17]及抗風濕[18]等作用。

3 虎杖在呼吸系統疾病中的應用

虎杖主要通過止咳化痰的功效治療呼吸系統疾病，但現代研究則更關注其抗菌、抗病毒、抗寄生蟲、抗氧化、抗炎等作用，用于肺部感染、氣道重構、肺血管重構、肺損傷等方面。虎杖為治療呼吸系統疾病常用藥，但對于其應用機制探討的文獻較少，值得后續深入研究。

3.1 抗菌作用 近年來，抗生素的不合理使用造成大量耐藥性細菌和病毒的相繼出現，抗生素的作用效率也逐漸降低，耐藥菌二重感染也越來越多，因此開發天然藥物以解決耐藥菌株的問題具有重大意義。虎杖中起抗菌作用的主要成分是大黃素，有研究表明[19]大黃素的親脂性部分比親水性部分活躍，能有效抑制金黃色葡萄球菌生長，對銅綠假單胞菌也有效。體外實驗也證實了大黃素能抑制副豬嗜血桿菌，其通過與細胞膜或細胞壁上的蛋白相互作用，改變膜蛋白構象而發揮抗菌作用[20]。CAO F等[21]通過體外抑菌實驗發現，大黃素具有抗-MRSA活性，主要是通過破壞其細胞壁與細胞膜的完整性發揮作用。因此大黃素發揮抗菌作用主要與細胞的結構破壞有關。但也有人推測，大黃素可能會影響腸道菌群的生態平衡，從而影響呼吸道菌群，而在呼吸系統中發揮作用。

3.2 抗病毒/抗寄生蟲作用 虎杖中抗病毒、抗寄生蟲的有效成分比較復雜，研究尚不明確。謝彤等[22]通過代謝通路分析顯示，虎杖可能通過干預磷酸化神經酰胺代謝發揮抗炎的作用，通過磷脂類代謝調控發揮其抗呼吸道合胞病毒（RSV）的作用從而治療RSV肺炎。也有研究[23]表明虎杖可能是通過影響炎癥因子蛋白的表達，調節促炎性細胞因子和抗炎細胞因子的平衡，從而對病毒感染引起的免疫損傷有較好的干預作用。金曄[24]對虎杖有效成分進行了研究，發現虎杖蒽醌提取物顯示出較高的抗錦鯉皰疹病毒的能力，能完全抑制皰疹病毒生命周期相關基因的轉錄。CLOUSER C L等[25]發現白藜蘆醇衍生物能協同地西他濱降低艾滋病病毒（HIV）基因組復制，可能抑制組蛋白脫乙酞酶（SIRT1）活化。研究[4]表明虎杖提取物原花青素C-13,3',3"-tri-O-沒食子酸（rejl-c1g3）能通過觸發P-TEFb從7SK snRNP釋放，促進Tat-依賴性艾滋病病毒潛伏期逆轉。虎杖在抗寄生蟲中的研究很少，ZHOU S Y等[26]通過體外和體內試驗證實了大黃素具有抗寄生蟲作用。

虎杖在抗菌、抗病毒方面發揮了重要作用，其副作用小、生物活性高且不易產生耐藥性，為研究抗菌、抗病毒藥物的開發提供了新方向。

3.3 抑制氣道重塑作用 虎杖能通過抗炎、抗氧化作用抑制氣道重塑，保護肺組織，起主要作用的成分為白藜蘆醇苷、白藜蘆醇。白藜蘆醇能抑制促炎性細胞因子的產生，并通過上調SOCSI表達來抑制LPS、抑制p38 MAPK和STAT1/STAT3信號通路的激活，發揮抗炎作用[27]。白藜蘆醇苷則能通過p38 MAPK/Nrf2/HO-1通路，減輕哮喘小鼠模型的氣道炎癥[28]。白藜蘆醇苷與白藜蘆醇均能抑制p38 MAPK信號而發揮抗炎作用。有研究[29]表明虎杖能控制慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型大鼠氣道炎癥，抑制氣道重塑，保護肺組織，可能與降低MMP-9和TIMP-1表達有關。在抗氧化方面，ZENG H等[28]通過哮喘小鼠模型發現白藜蘆醇苷能促進Nrf2介導的抗氧化通路信號，減弱ROS誘導的氣道重塑。

3.4 改善肺損傷作用 白藜蘆醇苷能抑制平滑肌增殖,改善缺氧肺動脈血管的重構。這可能與白藜蘆醇苷能降低缺氧肺動脈平滑肌（PASMCs）細胞活性、抑制細胞增殖蛋白PCNA的表達有關[30]。此外，虎杖也能夠調控NO、AngⅡ和ET的水平，而NO、AngⅡ和ET與肺動脈高壓重構系統密切相關，而且虎杖能降低蛋白激酶C（PKC）信號的激活[31]。WAFFO-TéGUO P P等[32]發現虎杖在體外誘導離體肺動脈松弛方面具有較弱的活性，但是也有研究[33]表明白藜蘆醇苷可以在內皮依賴性舒張恢復中起作用，通過PPARβ-NO信號通路在高糖條件下恢復內皮功能，且能改善胸主動脈內皮細胞的組織學損傷。

白藜蘆醇苷能夠改善急性肺損傷，保護肺組織，具有減輕炎癥反應、提高抗氧化應激能力、降低促炎性細胞因子水平的作用。白藜蘆醇苷能降低血清中丙二醛（MDA）、髓過氧化物酶（MPO）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，增加超氧化物歧化酶（SOD）水平，改善百草枯所致的急性肺損傷[34]。研究表明[35]，白藜蘆醇苷能抑制TGF-β-Smad3信號通路和上皮-間質轉化，減輕放射性肺損傷，增加Sirt3的表達，提示白藜蘆醇苷是一種新型的潛在的放射防護劑。

3.5 抗肺纖維化作用 白藜蘆醇苷對肺間質纖維化有保護作用[36]，然而，白藜蘆醇苷卻不能完全阻斷肺纖維化的進程。TANG J等[37]研究結果顯示白藜蘆醇苷對TGF-β1誘導的A549細胞上皮間質轉化（EMT）過程具有時間依賴性和劑量依賴性的抑制作用，能發揮抑制肺纖維化的作用。許多研究也得出了相同的結論。另外有研究表明大黃素也能夠抑制肺纖維化，主要是通過TGF-β1及Smad3/7通路[38]。

4 總結與展望

近年來，虎杖在抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、抗腫瘤[39]等方面得到廣泛研究。目前，虎杖在呼吸系統疾病中應用研究較多的是白藜蘆醇苷，而其中的蒽醌類及黃酮類研究較少，功效方面多集中在抗炎、抗氧化、改善肺損傷，以及抑制血管、氣管重塑等方面，在解決耐藥菌株的問題及抗纖維化方面也有部分研究，但不夠深入，有一定的開拓空間。而對虎杖止咳化痰、瀉熱通便、免疫調節等作用的研究缺乏，尤其在呼吸系統疾病中止咳化痰的作用機制不明確。肺與大腸相表里，虎杖瀉熱通便作用對于肺疾病的改善機制也研究極少。虎杖提取物對免疫調節的影響也需要深入地研究，以發揮虎杖更廣泛的藥理活性，為該藥物的進一步臨床廣泛用藥奠定堅實基礎。

虎杖作為常用傳統中藥，植物資源量大，在我國已有數百年的記載及使用，但對該植物的毒理學及安全性研究尚不明確，有研究表明[40]虎杖應用于復方制劑后不良反應概率升高，因此，在臨床應用中要注意虎杖的配伍應用及使用劑量。虎杖入藥主要為根莖，而對虎杖其他部分丟棄不用且研究不足。目前，虎杖其他部分也可用于合成精細的化學品、制備有機飼料及增強PE復合材料的使用[41-42]，未來虎杖的開發及利用仍值得深入系統研究，進一步更好地全面推動資源再利用及新藥開發。