針刺治療抑郁癥腦中樞機制的功能磁共振成像研究進展*

李曉陵，劉曉慧，李 昂，王 豐，曹丹娜，姜曉旭，蔡麗娜，楊 旭，劉 陽

（1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040；3.哈爾濱醫科大學公共衛生學院，黑龍江 哈爾濱 150081）

抑郁癥歸屬于中醫學“郁證”范疇，是一種與環境、遺傳及心理應激等多種因素存在關聯的情感障礙類疾病，主要表現為反復發作的內疚痛苦、患得患失、負面情緒加重，嚴重者可出現自殺或殺人欲望[1]，自殺及致殘率高，且女性患者較多。由于抑郁癥具有復雜、異質的特點，抑郁癥診斷標準和評分量表是目前國內外臨床診斷抑郁癥并判定其嚴重程度的主要方法，但這些方法主觀性強且精確性差，所以需找到可靠的生物學標記物準確診斷該病及對相應治法的療效、進行評價、預測。

針刺具有安全、無毒副作用、無成癮性的優勢，在治療及輔助治療抑郁癥方便已取得了一定成果。前人研究發現，抑郁癥患者大腦的結構、功能及代謝等方面與正常人均存在較為明顯的差異。近年腦影像學在神經生物學機制研究中占據越發重要的地位[2]，其無創、可重復的特點在抑郁癥研究中取得了部分較為一致的結果，為探討抑郁癥發病及治療機制提供了理論基礎。目前常用的MRI技術主要包括磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）、磁共振動脈自旋標記成像（arterial spin label，ASL）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、基于體素的形態測量學（voxel-based morphometry，VBM）等。不同的成像方法各具特點和優勢，筆者對運用不同fMRI方法研究針刺治療抑郁癥的文獻進行綜述，多方面印證針刺治療抑郁癥的優勢和可行性，以期為今后臨床治療抑郁癥提供一定參考。

1 針刺治療抑郁癥臨床研究

針刺是中醫學的重要治療方式，以其可有效緩解疼痛而聞名。越來越多證據表明，針刺對抑郁癥存在治療效果。藥物是治療抑郁癥的基本手段，但藥物起效周期長且具有戒斷效應。中醫學分析郁證病因為氣血失衡致臟腑陰陽失調，針刺能夠調理機體陰陽，不良反應少，可以作為治療抑郁癥及某些臨床癥狀的補充或替代療法[3-5]，并已被納入美國內科學會最新臨床實踐指南。臨床研究證明[6]，針刺聯合抗抑郁藥物對抑郁癥的療效要明顯優于單純用藥，能夠有效調節患者5-羥色胺（5-HT）的水平并減輕炎癥反應。郭穎等[7]選用頭針叢刺法聯合藥物治療抑郁癥，得到針藥聯合應用療效優于單純用藥的結論。有研究對經針刺治療后的抑郁癥患者進行定性訪談，通過觀察他們的反應與回答，顯示針刺在緩解抑郁癥軀體疼痛、改善情緒和睡眠方面有明顯的作用[8]。當前針刺治療抑郁癥多立足于督脈、肝脾胃與五臟整體等理論，試驗證明針刺對抑郁癥合并失眠[9]、焦慮[10]、認知障礙及圍絕經期抑郁癥[6]均具有良好療效，但針刺的安全性及治療機制、途徑尚不十分明確。而現代腦功能成像技術的迅速進步，可為探討針刺作用中樞機制提供可靠的研究途徑。功能磁共振成像技術是綠色的檢查方法，根據不同成像序列可以從結構和功能等方面呈現針刺治療抑郁癥的效果，以下從3種不同的成像方法對針刺治療抑郁癥fMRI研究進行綜述。

2 針刺治療抑郁癥功能磁共振成像研究

2.1 針刺治療抑郁癥靜息態功能磁共振成像（rs-fMRI）研究 抑郁癥能夠損傷患者額葉邊緣網絡結構完整性，是一種壓力和情緒失調綜合征[11]。從大腦功能整合的角度來看，現有研究指出，至少有4個網絡參與抑郁癥患者臨床改變。此外，在抗抑郁治療（藥物、心理和腦刺激技術等）后，上述網絡連接的恢復可能是抑郁癥臨床癥狀改善的病理生理學基礎[12]。

2.1.1 電針及針刺腧穴研究 有研究顯示[13-14]，電針百會和印堂穴可引起健康人額葉、扣帶回、小腦及多個腦網絡連接的改變，它們參與情緒、情感和認知的功能調節，為針刺腧穴治療抑郁癥提供部分理論依據。李克建等[15]評價rs-fMRI技術下電針聯合藥物對比單純藥物治療原發性抑郁癥的療效，取穴以百會、印堂為主，輔以風府等穴。結果顯示兩組患者治療后漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分及抗抑郁藥副反應量表（SERS）評分均低于治療前，但聯合組起效更快，效果更優。兩組患者治療后比較，可見聯合組更多腦區的ALFF值改變，此結果反映針刺有助于抑郁癥的治療。抑郁癥患者神經活動及功能連接（functional connectivity，FC）已成為預測臨床療效的生物學標志[16]。DENG D等[17]選擇首發單純性抑郁癥患者電針百會穴，并以扣帶回前/后皮質（PC/PCC）為種子點運用FC檢測抑郁癥患者默認模式網絡（DMN）變化情況。與健康人相比，發現電針百會穴可能調節首發單純抑郁癥患者的DMN，并部分解釋了針刺百會穴治療抑郁癥的神經機制。嚴重抑郁障礙（MDD）患者存在內源性杏仁核異常網絡（AN），DUAN G等[18]采用電針刺激MDD患者百會穴，以杏仁核作為種子點，結果發現電針刺激百會穴可誘導MDD患者杏仁核與某些區域功能連接（FC）的改變，并可調節MDD患者大腦其他特定區域內的固有杏仁核FC以及AN異常。鄧德茂等[19]選取局部一致性算法（ReHo）分析針刺首發未治療的重度抑郁患者百會穴后相應腦功能區變化情況，為針刺治療重度抑郁患者中樞機制提供依據。太沖屬足厥陰肝經腧穴，具有調節情志的作用。針刺太沖穴能夠激活參與視覺功能、聯想功能和情緒認知的腦功能網絡[20]，這可能對抑郁癥引起的負面情緒具有一定的調節作用。易洋等[21]觀察針刺太沖穴前后rs-fMRI所得比率低頻振幅（fALFF）和功能連接（FC）改變腦區，與健康者相比，抑郁癥患者額葉、顳葉等多個與其情感調節相關腦區的fALFF和FC發生改變，推測其可能是針刺治療抑郁癥的機制。汪瑩等[22]運用rs-fMRI的ALFF技術采集抑郁癥患者運用疏肝健脾針刺法治療前后的數據，經檢驗兩組數據與健康受試者的ALFF值變化腦區存在明顯差異，并推測針刺對抑郁癥的治療作用可能是通過丘腦-扣帶回-海馬旁回-額葉神經通路調控腦內神經信息完成的。以上研究均可為針刺治療抑郁癥的良好療效提供依據，但針刺治療抑郁癥的機制仍在探索中。而rs-fMRI技術的整體性、功能性和更趨近于臨床研究的特點，在探討針刺治療抑郁癥作用機制研究中優勢明顯。

2.1.2 真、假針刺對比研究 真、假針刺均可使抑郁癥患者腦功能發生改變，但真針刺效果更為顯著。楊銘哲等[23]觀察醒腦開竅電針法治療中重度抑郁癥患者的臨床療效及fMRI腦網絡改變情況，發現電針治療組臨床評分差異優于假針對照組，且兩組患者治療后血生化及腦功能活動較治療前均有所改變，可知醒腦開竅法電針對中重度抑郁癥患者的腦網絡、內分泌功能及臨床癥狀具有良好的調節作用，能夠提高患者機體的代償功能和生存質量。WANG Z等[24]比較真針刺和假針刺聯合氟西汀治療女性重度抑郁癥前后靜息態功能連接數據，與假針刺組相比，真針刺組患者的腹內側紋狀體與內側前額葉皮質等區域之間靜息態功能連接（rsFC）顯著增加，其右腹側殼核與右背外側前額葉皮質等腦區之間rsFC顯著降低。治療后腦區rsFC升高與臨床量表評分降低呈顯著正相關，這說明針刺可以通過調節重度抑郁癥患者的皮質紋狀體獎賞/動機回路來達到治療目的。以上研究結果均可為針刺能夠有效地治療抑郁癥提供佐證。

2.2 針刺治療抑郁癥DTI研究 彌散張量成像（DTI）是現有唯一能夠非侵入性研究活體腦白質結構的一種定量成像方法，它利用腦組織水彌散各向異性的特點，根據水分子的擴散運動繪制活體腦白質神經纖維通路，使不同腦區之間的解剖連接可視化[25-26]。DTI可以對大腦神經纖維的完整性進行評價，評價參數包括彌散各向異性值（fractional anisotropy，FA）、相對各向異性值（relative anisotropy，RA）及彌散率（mean diffusivity，MD），其中FA常作為DTI的評價指標。王佩蓉等[27]分別給予兩組抑郁癥患者單純口服鹽酸文拉法辛與口服藥物聯合針刺百會、印堂等穴，采用DTI技術測定兩組患者治療前后腦區FA值。分析結果可見，治療后兩組抑郁癥患者6個腦區的FA值較健康者均存在明顯變化，并且針藥組雙側額葉、顳下回及顳枕深部白質FA值均高于單純用藥組。正常腦白質FA值高，腦白質束走行高度一致[28]。研究者通過以上結果推斷，針刺可以在一定程度上修復相應腦區的腦白質纖維束微觀結構，輔助藥物治療抑郁癥提高療效。目前運用DTI技術探討針刺治療抑郁癥療效方面的研究仍屬少數，抑郁癥臨床危害嚴重，單純藥物治療已無法滿足部分難治患者的需求，急需有效的輔助療法增強療效，已有療法如針刺、電抽搐療法[29]等效果顯著，但其中樞機制尚需大量研究明確，并輔助更加多樣的技術手段進行深入了解，為臨床辨證論治提供合理可靠的理論參考。

2.3 針刺治療抑郁癥MRS研究 磁共振波譜（MRS）是一種具有潛在臨床價值的技術，它能夠揭示特定成像組織生化成分的互補性信息，改善部分腫瘤、肌肉代謝性疾病及中樞神經系統疾病的診斷和治療監測，并提供預后生物標記物[30]，故MRS技術對針灸療效檢測具有特殊意義。已有結果表明抑郁癥患者默認網絡存在功能紊亂現象，這與其特征性的情感認知與情緒調節異常有關[31]，并且患者枕葉皮質和前扣帶回中γ-氨基丁酸（GABA）及谷氨酸（Glu）代謝異常。現有研究者[32-33]對1例難治性抑郁癥（TRD）患者采用耳電針刺激迷走神經治療法，8周治療后可見其臨床癥狀明顯緩解，相關腦區默認網絡的功能連接增強，前扣帶回喙部GABA和Glu神經遞質濃度降低，證明了該法治療TRD的臨床療效及潛在的神經機制，對比原有侵入性迷走神經刺激療法去除了手術創傷的弊端，為治療抑郁癥提供了新思路、新方法。

3 小 結

綜上所述，功能磁共振具有多模態的特點。本文通過以上MRI方法，從結構及功能等方面簡要綜述了影像學在針刺治療抑郁癥療效研究中的優勢。針刺對于抑郁癥的治療作用明確，能夠明顯改善焦慮、睡眠障礙和軀體化癥狀等[34]。國內對于不同的針刺干預方式在抗抑郁療效研究上都取得了一定的成果，體現出針刺多層次、多靶點全面調節抑郁癥癥狀，同時較西藥具有更高的安全性和更小的副作用，但機制、臨床和循證醫學方面仍存在欠缺[35]。近年抑郁癥磁共振成像研究熱度有所提升，主要集中在診斷及藥物治療效果預測，針刺治療抑郁癥磁共振研究仍屬少數，且多數采用單一成像方法選取結構或功能等某個方面進行探討。但僅通過結構或者功能角度均不能窺探腦活動的全貌及磁共振多模態的優勢[36]。因此，運用多模態研究模式對于從多個途徑研究針刺抗抑郁機制、結構和功能變化間的相互關系具有重大意義，能夠全面的評價針刺療效及分析其中樞機制，磁共振成像技術綠色、無創的特點值得深入研究。

4 展 望

隨著磁共振成像技術的發展與更新，更多的功能成像方法可以應用于針刺治療MDD患者腦結構與功能的研究，來更深入的診斷及預測抑郁癥的治療效果，如擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）和動脈自旋標記成像（ASL）。DKI較DTI對腦組織微觀結構改變具有更高的敏感性[37-39]，能夠顯示更多關于MDD患者異常微觀結構的信息，至今還未有文獻報道運用DKI技術評價針刺治療抑郁癥患者功效的實例，僅有診斷方面[40]的研究。ASL是無創的磁共振灌注成像方法，基于CBF（腦血流）特征的自動分類器對MDD和健康人的分辨正確率達到77.3%[41-42]。ASL不同的標記方法中，準連續式ASL（pCASL）具有相對較高的信噪比和標記效率，以及降低磁化傳遞效應與較低的射頻能量沉積，在目前臨床上推薦率高于其他標記方法[43]。已知局部腦血流（rCBF）異常可能是抑郁癥的病理特征之一，且rCBF表現出一定程度的不對稱性[44-45]，故pCASL可能成為抑郁癥患者腦血流灌注改變的特征。以上兩種成像方法目前在抑郁癥研究中僅在診斷方面有相應報道，而對于針刺治療抑郁癥研究方面仍屬空白。在未來探索中，研究者可以運用更多新興的fMRI方法結合現有技術來全面評價針刺治療抑郁癥的療效，并深入研討針刺治療的中樞機制，以期能夠幫助臨床治療抑郁癥取得突破性進展。