甲狀腺癌與乳腺癌關系研究進展

程嗣鈞， 張 潔

1.大連醫科大學，遼寧 大連 116044；2.大連醫科大學附屬第一醫院 腫瘤內科，遼寧 大連 116021

多重癌是指先后發生于同一患者體內不同器官、系統或同一器官不同組織來源的兩種及兩種以上的原發惡性腫瘤。提高對多重癌的認識，有助于診療方案的選擇，提高患者生存率[1]。乳腺癌是第二大常見癌癥，也是女性診斷頻率最高的癌癥之一。近年來，甲狀腺癌和乳腺癌發病率明顯增加，且在女性中發病率處于較高水平。多項研究表明，甲狀腺癌與乳腺癌發病密切相關[2-3]。現就甲狀腺癌與乳腺癌的流行病學特征、共同危險因素、異時性及臨床特征進行綜述。

1 甲狀腺癌與乳腺癌流行病學特征

根據2012年環球統計數據，乳腺癌是第二大常見癌癥，也是女性診斷頻率最高的癌癥之一，全球約有167萬女性被診斷為乳腺癌。因乳腺癌生存率較高，診斷年齡相對年輕，乳腺癌存活者的數量正逐漸增加，其與甲狀腺癌的關系也逐漸引起臨床的關注[4]。有研究表明，女性甲狀腺癌患者罹患乳腺癌的概率增加了0.67倍；女性乳腺癌患者罹患甲狀腺癌的概率增加了2倍。值得注意的是，盡管兩種癌癥均好發于女性，但兩種疾病在男性中同時發生的情況更常見，男性甲狀腺癌患者罹患乳腺癌的概率增加了29倍；男性乳腺癌患者罹患甲狀腺癌的概率增加了19倍[5-6]。因此，探討乳腺癌發病的危險因素，了解其與甲狀腺癌的關系于腫瘤的防治具有重要意義。

2 甲狀腺癌與乳腺癌的共同危險因素

甲狀腺癌合并乳腺癌的發生原因目前仍未十分明確。有研究表明，乳腺癌和甲狀腺癌具有一些共同的致病因素，如激素、腫瘤基因易感性、肥胖、機體免疫力或者免疫監控能力下降、放療與化療等[7]。

2.1 激素 乳腺癌通常由雌激素和孕激素受體上調引起。An等[8]研究發現，在合并甲狀腺癌的乳腺癌患者組織中，雌激素和孕激素受體的表達明顯高于單獨乳腺癌患者。此外，有體外研究表明，甲狀腺激素，特別是T4，可以通過乳腺癌細胞核雌激素α受體及刺激乳腺癌細胞αvβ3受體兩種途徑使其增殖。Hercbergs等[9]研究發現，當患者T4被藥物消除并被3,5,3′-三碘-l-甲狀腺原氨酸(T3)替代時，多種晚期實體腫瘤(包括乳腺癌)會穩定或體積減小。

2.2 腫瘤基因易感性 家族因素在癌癥的發展過程中發揮重要作用。有研究表明，乳腺癌患者親屬中，甲狀腺癌的發病率較高[10]。Cowden綜合征是目前已知的會增加同一個體患乳腺癌和分化型甲狀腺癌風險的腫瘤綜合征，由腫瘤抑制因子PTEN突變引起[11]。PTEN能夠通過PI3K/AKT通路促進腫瘤細胞存活、增殖和遷移，從而促進腫瘤發生發展，增加了乳腺癌和甲狀腺癌的發生風險[12]。另有研究發現，表觀遺傳變化，如長鏈非編碼RNA的表達改變，可能影響腫瘤基因的易感性。Tracy等[13]研究表明，一種新的長鏈非編碼RNA MANCR(有絲分裂相關長鏈非編碼RNA；LINC00704)在乳腺癌患者組織和細胞中表達上調，其在侵襲性乳腺癌基因組穩定性中發揮作用。Lu等[14]研究結果顯示，MANCR在甲狀腺癌中表達上調，提示其可能在甲狀腺癌的發生發展中起重要作用。以上兩項研究結果提示，MANCR在甲狀腺癌與乳腺癌中具有共同的轉錄調控作用。甲狀腺激素作用的典型途徑是通過核激素受體甲狀腺激素受體α和甲狀腺激素受體β。甲狀腺激素受體β在乳房和甲狀腺組織中均表達[15]。在甲狀腺和乳腺癌模型中，甲狀腺激素受體β功能的恢復延遲了腫瘤進展，表明甲狀腺激素受體β是一種腫瘤抑制因子。RUNX2在甲狀腺癌、乳腺癌中均存在異常表達[16]，推斷RUNX2是乳腺癌和甲狀腺癌的可能驅動因素。甲狀腺激素介導的機制在這兩種組織中均較活躍[17]。

2.3 機體因素 肥胖可能為乳腺癌、甲狀腺癌發生的危險因素。Hwang等[18]進行了一項大規模對照研究，認為體質量增加的中年人群發生甲狀腺癌的風險更高，體質量指數與甲狀腺癌發病率呈正相關。同時，韓國的一項研究報告也指出，控制體質量增加可能會減輕甲狀腺癌的負擔[19]。此外，Yung等[20]研究指出，肥胖與絕經前和絕經后患有早期乳腺癌女性的總體病死率及乳腺癌特異性風險的增加有關，同時肥胖也會增加早期乳腺癌女性繼發惡性腫瘤的風險。有動物研究發現，高脂飲食可通過JAK2-STAT3通路促進小鼠模型中甲狀腺激素受體β和PTEN突變體的甲狀腺腫瘤生長；而在動物異種移植模型中，增加的STAT3活性已被證實可促進乳腺癌進展[21]。此外，機體免疫力或者免疫監控能力下降可增加腫瘤的發生風險[22]。

2.4 其他因素 環境因素，包括治療方式，如放療治療乳腺癌或放射性碘治療甲狀腺癌，可能在兩種疾病的發生中發揮病因作用。但放療、化療在乳腺癌和甲狀腺癌之間的關聯中所起的作用仍具有爭議。雖然使用放療治療乳腺癌會增加某些腫瘤的發生風險，如白血病和肺癌，但其在甲狀腺癌的發生風險中尚無明確的相關性[23]。

3 甲狀腺癌和乳腺癌的異時性

3.1 人表皮生長因子受體2 人表皮生長因子受體2是甲狀腺癌重要的危險或預后因素，人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者比陰性患者更容易發生異時甲狀腺癌[24]。

3.2 藥物治療 約80%的乳腺癌患者激素受體為陽性。通過靶向雌激素受體的選擇性雌激素受體調節劑是多數乳腺癌患者治療的基石。然而，甲狀腺功能可能會受到選擇性雌激素受體調節劑治療的影響，刺激甲狀腺，影響激素產生[25]。

3.3 碘 甲狀腺與乳腺功能重疊的領域包括膳食碘的攝取和利用。碘缺乏是甲狀腺癌發展的公認危險因素。有研究發現，在甲狀腺癌細胞中，碘缺乏通過部分由缺氧誘導因子-1介導的途徑誘導血管內皮生長因子，而非通過活性氧誘導血管生成表型[26]。因此，碘缺乏可能為甲狀腺癌細胞的異常增殖提供了血管生成環境，增加膳食碘攝入量的策略可能會降低乳腺癌的發生風險[27-28]。碘是甲狀腺產生甲狀腺激素所必需的元素。而在乳房中，碘除了在母乳中作為一種營養素外，其在正常或患病的乳房中尚無已知的作用。乳腺癌組織能夠吸收放射性碘，而正常的、非泌乳的乳腺組織并不攝取[29]。上述研究為育齡女性易患乳腺癌提供了可能的依據。

4 甲狀腺癌與乳腺癌的臨床特征

有研究表明，乳腺癌與甲狀腺癌存在一定的關系，兩者中任一種癌癥患者發生另一種癌癥的風險均高于正常人群[30-32]。乳腺癌女性患非惡性甲狀腺結節比例高于無乳房腫瘤女性[33]。值得注意的是，甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌和乳腺浸潤性導管癌或導管內癌是甲狀腺合并乳腺癌患者的主要病理類型。對甲狀腺癌患者或乳腺癌患者治療后隨訪應該常規行甲狀腺和乳腺的相關檢查[34]。

5 小結

甲狀腺癌和乳腺癌的危險因素具有共同特征，如遺傳易感性，體內激素水平，碘的攝取和利用等。雖然乳腺癌和甲狀腺癌的同步和異時發生之間的確切關系仍具有爭議和不確定，但對這兩種腫瘤關系的研究將提高臨床醫師對這兩種惡性腫瘤的生物學行為的認識，促進臨床實踐。