急性冠狀動脈綜合征介入治療應用替羅非班致血小板減少臨床分析

孫 瑩， 韓雅玲， 李 毅， 關紹義， 黃光華， 李 娜， 李 穎， 張莉莉， 王頤玲， 馬穎艷

北部戰區總醫院 心血管內科，遼寧 沈陽 110016

急性冠狀動脈綜合征是臨床常見急危重癥，血小板的活化和聚集是動脈粥樣硬化血栓形成及急性冠狀動脈綜合征發病的關鍵環節。隨著介入技術的發展和成熟，越來越多的急性冠狀動脈綜合征患者接受介入治療。替羅非班是一種介入治療圍術期常用的抗血小板藥物，其最為常見的不良反應之一為出血和血小板減少。北部戰區總醫院自2019年5月至2020年3月收治了3例急性冠狀動脈綜合征介入治療應用替羅非班致血小板減少的患者，經相應治療后，患者血小板計數均恢復正常。本研究旨在探討急性冠狀動脈綜合征介入治療應用替羅非班致血小板減少的發生時間、恢復時間及處理方法，以期讓更多患者臨床獲益。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北部戰區總醫院自2019年5月至2020年3月收治的3例急性冠狀動脈綜合征介入治療應用替羅非班致血小板減少患者為研究對象。納入標準：確診為急性冠狀動脈綜合征并接受介入治療；應用替羅非班前血小板計數正常，應用替羅非班后出現血小板減少(血小板計數<100×109個/L)。排除標準：基線血小板計數減少；肝腎功能不全；貧血；甲亢；存在自身免疫性疾病、結蹄組織病、血液系統疾病；近期有明確出血病史，如腦出血、消化道出血、肉眼血尿等；主動脈夾層；高血壓血壓控制不達標。患者1為男性，66歲，病變血管為右冠狀動脈，病變血管3支，既往吸煙，合并高血壓，用藥前血小板計數為203×109個/L；患者2為男性，55歲，病變血管為右冠狀動脈，病變血管1支，合并高血壓和糖尿病，用藥前血小板計數為136×109個/L；患者3為男性，79歲，病變血管為前降支，病變血管1支，既往肥胖，合并糖尿病，用藥前血小板計數為108×109個/L。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 3例患者均給予阿司匹林300 mg負荷劑量口服后，常規劑量維持100 mg/次，每天1次；氯吡格雷300 mg負荷劑量口服后，常規劑量維持75 mg/次，每天1次，或替格瑞洛180 mg負荷劑量口服后，常規劑量維持90 mg/次，每天2次；術前開始依諾肝素鈉注射液40 mg皮下注射，每12 h 1次；冠狀動脈造影結束后開始應用替羅非班0.1 μg/(kg · h)，持續靜脈泵入20 h。

1.3 替羅非班致血小板減少定義 應用替羅非班前，患者血小板計數處于正常范圍，應用替羅非班后24 h內，血小板計數<100×109個/L，除外其他因素引起的血小板減少。血小板計數<100×109個/L為輕度減少，血小板計數<50×109個/L為重度減少，血小板計數<20×109個/L為極重度減少。

1.4 觀察指標 記錄患者的一般資料，血小板減少的發生時間、恢復時間及處理方法，并進行分析。

2 結果

患者1術后5 h出現血小板減少，最低血小板計數為3×109個/L，停用阿司匹林、氯吡格雷、依諾肝素鈉、替羅非班，復查血小板計數，待其升至50×109個/L后，繼續阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板治療，持續監測血小板計數，96 h血小板計數恢復正常。患者2術后3 h出現血小板減少，最低血小板計數為16×109個/L，停用阿司匹林、氯吡格雷、依諾肝素鈉、替羅非班，復查血小板計數，待其升至50×109個/L后，繼續阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板治療，持續監測血小板計數，174 h血小板計數恢復正常。患者3術后6 h出現血小板減少，最低血小板計數為82×109個/L，停用依諾肝素鈉、替羅非班后120 h血小板計數恢復正常。

3 討論

替羅非班是一種可逆的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可直接作用于血小板聚集的最后通路，是冠狀動脈圍術期常用的強化抗血小板藥物，但其具有潛在的血小板減少及出血風險[1]。臨床判斷患者為替羅非班致血小板減少時，應首先排除阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素導致的血小板減少。阿司匹林誘導的血小板減少多發生于用藥2周后[2]；氯吡格雷誘導的血小板減少多發生于用藥2～3個月內，且常表現為血栓相關的血小板減少性紫癜[3]；肝素誘導的血小板減少分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型多發生于用藥1～2 d后，僅表現為血小板輕度減少，一般情況下，血小板計數>100×109個/L，Ⅱ型多發生于用藥5～15 d后，血小板計數較基礎數值下降50%，很少有出血發生，多為病理性血栓形成[4-5]。有研究報道，替羅非班致血小板減少的發生率約為0.5%，一般發生于用藥1～24 h，停藥后1～6 d可恢復正常。其發生機制目前尚不清楚，可能與藥物依賴的抗體介導的免疫反應有關[6-9]。也有研究表明，年齡、吸煙、基數血小板計數低、腎功能不全等均為應用替羅非班后出現血小板減少的易患因素[10-11]。有研究指出，發生替羅非班誘導的血小板減少后，患者應停用替羅非班，并根據血小板計數的減少程度，接受輸注血小板、應用激素和(或)免疫球蛋白等治療[12-13]，但存在較大爭議。

本研究中，3例患者均無明顯的出血傾向，停用替羅非班后未予特殊處理，血小板計數均恢復正常。查看患者血小板檢查結果發現，患者血小板計數雖減少，但血小板分布寬度升高，考慮血小板減少為非骨髓性血小板減少，而是由于替羅非班的作用，導致血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受體構象發生了變化。停用替羅非班后，患者血小板計數逐漸恢復正常，考慮血小板減少可能與外周血液中的血小板在肝、脾中的轉移、再分布有關，也可稱之為“躲避性血小板減少”，即血小板回到原來的母池中，一旦停用替羅非班，其計數很快恢復正常[14-15]。

結合既往經驗，筆者總結如下：一旦考慮為替羅非班致血小板減少，當血小板計數接近20×109個/L時，可應用一種抗血小板藥物，當血小板計數接近50×109個/L時，可以考慮恢復雙重抗血小板治療；若患者為多支病變或左主干病變，待血小板計數接近30×109個/L，在密切監測血小板計數的情況下，也可給予患者雙重抗血小板治療。

綜上所述，血小板減少多發生于急性冠狀動脈綜合征介入治療應用替羅非班后3～6 h，臨床醫師應早期密切關注患者的血小板情況，酌情慎重停用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板藥物，避免支架內血栓發生，一旦考慮患者為替羅非班所致的血小板減少，應早期停用替羅非班，無需特殊干預，患者血小板計數即可逐漸恢復正常。