基于臨床實踐探討抗PD-1受體治療患者聯(lián)用抗菌藥物的選擇思路

潘姝，勵萍，陳慧瑾*（.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科，上海 000；.上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心藥劑科，上海 004）

程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）是腫瘤治療領(lǐng)域備受關(guān)注的免疫抑制分子。抗PD-1 受體治療是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）中的一種類型，其原理為通過封閉T 淋巴細(xì)胞的PD-1，阻斷其與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1 結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的免疫抑制，使免疫細(xì)胞重新發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞免疫作用而殺傷腫瘤細(xì)胞[1]。目前，已經(jīng)有多種PD-1 抑制劑被批準(zhǔn)用于惡性腫瘤的治療。根據(jù)研究報道[2-4]，PD-1 抑制劑要發(fā)揮最大的療效，需要機(jī)體有一個完整而激活的免疫系統(tǒng)，腸道菌群在這個過程中可以發(fā)揮輔助刺激免疫系統(tǒng)的作用，上調(diào)機(jī)體對免疫療法的應(yīng)答，從而改善其治療效果。因此，腫瘤患者在行抗PD-1 受體治療時，若發(fā)生感染需聯(lián)用抗菌藥物，會改變腸道共生微生物的組成，可能會對免疫療法產(chǎn)生影響。現(xiàn)就臨床藥師參與臨床使用抗PD-1 受體治療的糖尿病口腔頜面間隙感染患者聯(lián)用抗菌藥物的病例進(jìn)行分析，探討如何制訂更安全、有效的抗菌藥物治療方案，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，男，43 歲。2020年4月因舌癌術(shù)后復(fù)發(fā)至本院腫瘤科治療，給予特瑞普利單抗治療，半個月一次，已使用5 次。近20 d 出現(xiàn)口干、多飲、多尿，伴消瘦30 余斤，空腹血糖高達(dá)36.3 mmol·L－1↑，為控制血糖，收入內(nèi)分泌病房治療。入院時查體：患者體溫38.3℃，雙側(cè)頜面部紅腫，頜下兩處潰爛，頸項部若干腫塊突出，伴皮膚紅腫。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)20.7×109·L－1↑，中性粒細(xì)胞百分比89.3%↑，血糖32.0 mmol·L－1↑。診斷為2 型糖尿病高滲狀態(tài)，頸部淋巴轉(zhuǎn)移癌，頜面部感染。入院后，予胰島素泵加強(qiáng)降糖，美洛西林鈉舒巴坦鈉7.5 g bid ivgtt 聯(lián)合莫西沙星0.4 g qd ivgtt 抗感染治療，破潰處分泌物送細(xì)菌培養(yǎng)。臨床藥師認(rèn)為抗PD-1受體治療期間，使用大量廣譜抗菌藥物可能會導(dǎo)致PD-1 抑制劑療效降低，故建議停用美洛西林鈉舒巴坦鈉和莫西沙星，改用有適合的抗菌譜但對腸道定植菌影響較小的抗菌藥物；內(nèi)分泌科醫(yī)師認(rèn)為患者感染嚴(yán)重，需要保留強(qiáng)效抗菌；腫瘤科醫(yī)師同意藥師觀點。MDT 多學(xué)科會診后，臨床藥師建議予以頭孢呋辛抗菌治療，待細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果出來后再另行調(diào)整。醫(yī)師接受，予患者停用美洛西林舒巴坦鈉和莫西沙星，改用頭孢呋辛2.0 g q8 h ivgtt。入院第3日，患者體溫恢復(fù)正常，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示：正常菌群。治療9 d 后，復(fù)查血糖控制尚可：空腹7.5 mmol·L－1，餐后14.1 mmol·L－1；頜面部紅腫好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)有改善：白細(xì)胞計數(shù)17.5×109·L－1↑，中性粒細(xì)胞百分比86.3%↑。準(zhǔn)予出院，腫瘤科隨訪進(jìn)行相關(guān)治療。考慮到患者感染已得到改善，患者自述可以耐受，且腫瘤免疫治療的效果較好，腫瘤科醫(yī)師未予患者進(jìn)一步抗感染治療。

2 分析與探討

2.1 抗菌藥物治療對PD-1 療效的影響

抗菌藥物治療可能是導(dǎo)致抗PD-1 受體療效不同的原因之一。Routy 等[3]調(diào)查了249 名肺癌、腎癌和膀胱癌患者的數(shù)據(jù)，其中，有69 名患者在接受抗PD-1 受體治療前不久或治療后不久服用了抗菌藥物，這些患者腫瘤很快復(fù)發(fā)，且生存期變短。Zhao 等[5]回顧了該院109 位接受PD-1 抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者，考察抗菌藥物和質(zhì)子泵抑制劑這兩類可能造成菌群失調(diào)的藥物對腫瘤治療的影響，也發(fā)現(xiàn)其中20 位曾接受抗菌藥物治療的患者原發(fā)疾病惡化顯著，而接受質(zhì)子泵抑制劑治療的患者沒有明顯變化。研究推測以上結(jié)果均源于抗菌藥物，特別是廣譜抗菌藥物治療影響了患者體內(nèi)微生物的組成，就診患者糞便樣本的宏基因組學(xué)顯示了患者對ICIs 的臨床反應(yīng)和其腸道艾克曼菌相對豐度之間的相關(guān)性，豐度越高，抗PD-1 受體治療效果越好[3]。

內(nèi)分泌科醫(yī)師考慮該患者口腔頜面部感染嚴(yán)重，應(yīng)及時有效地控制感染，防止感染擴(kuò)散，遂予美洛西林鈉舒巴坦鈉聯(lián)合莫西沙星抗感染治療。根據(jù)指導(dǎo)原則[6]，頜面部感染大多是需氧菌和厭氧菌的混合感染，主要的病原菌為葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸桿菌科細(xì)菌或厭氧菌；偶有銅綠假單胞菌等。美洛西林鈉舒巴坦鈉和莫西沙星均為廣譜抗菌藥物，對多重病原菌均有較好的抗菌效果，如果僅考慮患者的感染，聯(lián)合應(yīng)用美洛西林鈉舒巴坦鈉及莫西沙星是適宜的。但廣譜抗菌藥物治療會改變體內(nèi)微生物的構(gòu)成和數(shù)量，降低抗PD-1 受體治療腫瘤的效果。臨床藥師認(rèn)為，患者目前使用PD-1 抑制劑，腫瘤的免疫療法是其主要矛盾，該抗菌藥物治療方案未必最佳。腫瘤科醫(yī)師也認(rèn)為該患者治療存在矛盾，傾向于首先保證抗PD-1 受體免疫療法的療效。但是，口腔頜面部感染病情進(jìn)展較快，如不及時控制可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至危及患者生命[7]，如果單純考慮免疫療法而放棄使用抗菌藥物也欠妥當(dāng)。因此，針對特定致病菌且腸道共生菌群影響小的個體化抗感染治療方案可使患者有更好獲益。

2.2 與PD-1 抑制劑聯(lián)用時抗菌藥物的選擇

Sivan 等[8]利用小鼠模型發(fā)現(xiàn)口服雙歧桿菌與PD-1 抑制劑聯(lián)用在穩(wěn)態(tài)下調(diào)節(jié)DCs 的激活，使腫瘤特異性CD8＋T 細(xì)胞的效應(yīng)功能改善，從而增強(qiáng)抗PD-1 受體治療的效果。此外，該團(tuán)隊還證實[2]，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，共生微生物組與抗PD-1 受體的療效相關(guān)，對免疫療法有反應(yīng)的患者體內(nèi)長雙歧桿菌、產(chǎn)氣柯林斯菌和屎腸球菌更為豐富。而有研究通過調(diào)查112 位行抗PD-1 受體治療的黑色素瘤患者的口腔和腸道微生物，發(fā)現(xiàn)腸道微生物種類多樣化的患者最有可能響應(yīng)抗PD-1 免疫療法，腸道中含糞桿菌屬豐度較高患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）較腸道中含擬桿菌目豐度較高的患者更長[4]。Laurence Zitvogeld 團(tuán)隊也發(fā)現(xiàn)，口服艾克曼菌可改善ICIs 無應(yīng)答患者的糞便微生物群移植小鼠的PD-1 阻斷效果，推測其通過增加小鼠腫瘤床中CCR9＋、CXCR3＋和CD4＋T 淋巴細(xì)胞的募集，以白介素12 依賴性的方式恢復(fù)PD-1 阻斷效果[3]。日本研究者[9]進(jìn)一步分離出存在于健康人腸道中，能增強(qiáng)PD-1 抑制劑抗腫瘤療效的11 種腸道菌株，包括糞考拉桿菌（Phascolarctobacterium faecium）、潰瘍梭桿菌（Fusobacterium ulcerans）、多利擬桿菌（Bacteroides dorei）、約氏副擬桿菌（Parabacteroides johnsonii）、戈登副擬桿菌（Parabacteroides gordonii）、狄式副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）、帕拉普氏菌X（Paraprevotella xylaniphila）及黏液真桿菌（Eubacterum limosum）等。這些菌株沒有明顯的致病因子或毒素，大多數(shù)菌株存在四環(huán)素和內(nèi)酰胺酶耐藥基因，但無多重耐藥，以依賴于CD103＋樹突狀細(xì)胞和主要組織相容性Ⅰa 類分子的方式共同起效而不引起炎癥。

抗菌藥物的使用勢必會影響患者的腸道微生物菌群，通過細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果可以選擇針對性更強(qiáng)的抗菌藥物，而在尚未獲得培養(yǎng)結(jié)果時的經(jīng)驗治療需要進(jìn)一步查閱相關(guān)文獻(xiàn)。有研究指出[10-12]，糖尿病患者口腔頜面部感染最常見的致病菌與非糖尿病患者不完全一致，其主要致病菌為金黃色葡萄球菌及肺炎克雷伯菌，其次為鏈球菌屬，而其腸道微生物主要包括需氧革蘭氏陽性菌及厭氧革蘭氏陽性菌。綜合文獻(xiàn)[13]，臨床藥師建議將抗感染方案調(diào)整為頭孢呋辛。頭孢呋辛在覆蓋金黃葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和鏈球菌屬的同時，對腸道中需氧革蘭氏陽性菌及厭氧革蘭氏陽性菌都沒有明顯的抗菌效果，可以最大限度地減少抗感染治療對PD-1 抑制劑療效的影響。醫(yī)師接受建議。

2.3 其他的治療方案建議

同時進(jìn)行免疫治療的患者，由于抗菌藥物的選擇相對有限，外科的手術(shù)治療變得更為重要。切開引流，能徹底清除壞死、感染的軟組織，改變致病菌所需的生活環(huán)境，亦可防止感染擴(kuò)散。研究證實，CT 上已有明確膿腫形成的患者，早期切開引流非常有效，尤其是糖尿病患者；而負(fù)壓引流，可以使局部組織的細(xì)菌計數(shù)下降，毛細(xì)血管增生，外周血的內(nèi)毒素含量下降，起到改善感染狀況的作用[14]。當(dāng)然，血糖控制是糖尿病患者抗感染的重點。有證據(jù)顯示[15]，血糖水平在11 ～15 mmol·L－1時，可影響巨噬細(xì)胞的吞噬功能。

3 總結(jié)與體會

抗PD-1 受體治療是目前熱門的腫瘤免疫治療方法，保證昂貴的PD-1 抑制劑達(dá)到更理想的效果，除了醫(yī)師的努力，臨床藥師也責(zé)無旁貸。對于使用免疫療法的腫瘤患者，臨床藥師積極參與，平衡抗感染和免疫療法的關(guān)系，尋找更合理的抗菌治療方案，使臨床用藥更有效。