臨床藥師參與1例骨肉瘤化療患兒嚴重惡心嘔吐的藥學實踐

司霞，黃琳，于芝穎，封宇飛（北京大學人民醫院，北京 100044）

骨肉瘤是骨科腫瘤中發病率最高的原發于骨組織惡性腫瘤，好發于兒童，大劑量聯合化療使骨肉瘤的5年總生存率從15%～20%提高到55%～80%，但不良反應也隨之增多，其中化療所致惡心嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是骨肉瘤患兒化療過程中常見的不良反應，嚴重CINV 不但可導致患兒脫水、電解質紊亂、營養不良，還會對腫瘤患兒的心理造成負面影響，降低生活質量，降低患兒治療的依從性，影響化療的順利進行甚至中斷化療。國際上已有少數止吐指南[1-2]為兒童CINV 的防治提供參考依據，但目前我國尚未發布關于兒童CINV 的相關指南。兒童是特殊群體，不是成人的縮影，因此，在臨床實踐中，臨床藥師協助醫師，運用循證醫學，促進兒童CINV 止吐方案的合理使用具有重要意義。

1 病例資料

患兒，男，13 歲，身高160 cm，體質量39.5 kg，體表面積1.33 m2。主因“右股骨遠端骨肉瘤術后2月余”于2018年10月12日入院。患兒術前行APMMIAP 方案新輔助化療，具體為洛鉑70 mg ＋多柔比星脂質體70 mg、甲氨蝶呤12 g ＋長春地辛3 mg、異環磷酰胺15 g。于2018年8月1日全麻下行右股骨下段腫瘤切除術＋人工膝關節置換術，術后病理提示骨肉瘤。于2018年8月22日行順鉑130 mg ＋多柔比星脂質體60 mg 化療。于2018年9月16日行甲氨蝶呤16 g ＋長春地辛3 mg 化療，此次化療期間患兒出現嚴重CINV，給予甲氧氯普胺5 mg po tid 解救治療，嘔吐癥狀緩解。為求進一步診治收入本院。

入院完善相關檢查，血常規示：白細胞計數（WBC）3.76×109·L－1，中性粒細胞百分比（NE）50.0%，血紅蛋白濃度110 g·L－1，血小板計數177×109·L－1。血生化示：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）37 U·L－1，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）29 U·L－1，乳酸脫氫酶（LDH）142 U·L－1，堿性磷酸酶（ALP）246 U·L－1。入院查體，體溫36.5 ℃，脈搏76 次·min－1，呼吸18 次·min－1，血壓120/80 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。神志清楚，ADL 評級1 級，全身淺表淋巴結無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及啰音，心臟聽診（－），腹平軟，無壓痛及反跳痛。右膝可見長約15 cm 手術瘢痕，愈合良好。入院診斷：股骨遠端骨肉瘤、惡性腫瘤術后化療。

2 主要治療經過

入院后完善相關檢查，無明顯化療禁忌，于次日開始化療，方案為異環磷酰胺3 g qd d1～d5，同時予以昂丹司瓊注射液16 mg qd、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg qd 進行預防性止吐治療。化療開始后5 min 左右，患兒出現惡心、嘔吐，醫師給予甲氧氯普胺10 mg 肌內注射進行解救性治療。10 min 后患兒出現雙手僵硬、無力，大汗，面部肌肉抽搐、舌根發硬，考慮為甲氧氯普胺所致錐體外系反應，予停用甲氧氯普胺，立即靜脈補液，并靜脈推注地西泮注射液10 mg，5 min 后患兒上述癥狀消失，化療順利完成。臨床藥師評估止吐方案偏弱，建議加用阿瑞匹坦加強止吐，醫師采納建議。化療第2日，患兒惡心、嘔吐無明顯緩解，嘔吐5～6 次·d－1，日嘔吐量約1500 mL，影響進食并拒絕繼續化療。醫師欲肌內注射異丙嗪進行解救，臨床藥師建議選用奧氮平進行解救性治療，同時建議患兒清淡飲食，少食多餐，可看電視或聽音樂轉移注意力。后患兒未訴明顯惡心、嘔吐，除嗜睡外未發生其他不良反應，化療過程順利。考慮患兒存在預期性惡心嘔吐，需加強對患兒的心理支持和信息支持。

3 討論

3.1 嚴重CINV 的原因

患兒此次輸注的大劑量異環磷酰胺具有高致吐風險，對于接受高度催吐風險化療方案的患兒，癌癥支持療法多國學會（MASCC）/歐洲腫瘤內科學會（ESMO）（2016 版）指南[1]和安大略湖指南（2017 版）[2]推薦應用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞匹坦三聯止吐方案。本例患兒采用的是昂丹司瓊聯合地塞米松的二聯止吐方案，止吐方案強度不足可能是導致嚴重CINV 的主要原因。此外，患兒既往CINV 控制不佳，此次化療開始數分鐘后即出現惡心、嘔吐，判斷其還伴有預期性惡心嘔吐。預期性惡心嘔吐是在給予化療藥物之前發生的惡心和嘔吐，目前普遍認為它是一種經典的條件反射模型，受環境影響。文獻報道，大約25%～30%的患者在進行第4 個療程的化療前會發生預期性惡心嘔吐，如果患者使用的是高催吐性藥物，預期性惡心嘔吐的發生率高達60%～70%，嚴重降低患者的生活質量，甚至有25%～30%的患者不得不終止化療[3]。

3.2 加強性止吐藥物的加入

阿瑞匹坦是阻斷P 物質致吐效果的NK1受體拮抗劑[4]，我國藥品說明書中注明“有關兒童使用本品的安全性和有效性尚未確定”，因此，國內醫師很少會超說明書將阿瑞匹坦用于治療兒童CINV。目前，已有多項研究對兒童使用阿瑞匹坦聯合5-HT3受體拮抗劑的方案進行探索[5-6]，結果表明，聯合阿瑞匹坦方案組可以顯著提高CINV 的急性和遲發性階段的完全緩解率，未見嚴重不良反應，為指南中兒童單日或多日高催吐風險CINV 預防方案（阿瑞匹坦＋5-HT3受體拮抗劑＋地塞米松）的推薦提供了強證據。2015年9月2日，FDA 批準阿瑞匹坦膠囊用于12～17歲和年齡＜12 歲且體質量＞30 kg 的兒童。2015年12月21日，FDA 批準阿瑞匹坦口服混懸劑用于≥6 個月的兒童。但是，阿瑞匹坦在兒童中使用需要結合其年齡和體質量個體化給藥，對于12～17 歲兒童，第1日口服125 mg，第2～3日口服80 mg；對于6 個月～12 歲兒童，第1日按3 mg·kg－1給藥，第2～3日按2 mg·kg－1給藥。在相互作用方面，阿瑞匹坦是一種劑量依賴性CYP3A4 的抑制劑，而地塞米松是CYP3A4的底物，因此與阿瑞匹坦合用時，地塞米松每日劑量需要減少50%[7]。

3.3 解救性止吐藥物的選擇

爆發性嘔吐是指即使進行預防處理但仍出現的嘔吐，需要進行“解救性治療”。原則上增加不同類型的止吐藥物，可以增強止吐療效。安大略湖指南[8]推薦奧氮平聯合5-HT3受體拮抗劑＋地塞米松＋阿瑞匹坦預防急性CINV。對于不能接受奧氮平的患兒，＞1 歲的患兒可考慮應用甲氧氯普胺。

本例患兒在化療第1日即出現爆發性CINV，醫師應用甲氧氯普胺進行解救性止吐治療時發生了錐體外系不良反應。甲氧氯普胺是中樞性止吐藥，主要通過阻滯多巴胺受體而抑制延髓催吐化學感受器和腦干網狀結構產生止吐效應。兒童黑質致密帶內的多角形細胞色素含量少，功能不成熟，多巴胺產量相對較少，與成人相比更易發生錐體外系反應。因此在臨床中要注意加強對患兒用藥史的詢問，結合患兒的臨床表現做出快速準確的判斷，掌握好藥物的不良反應及處理原則，對于治療至關重要，也可以有效消除患兒及家屬的恐慌情緒。

患兒增加阿瑞匹坦后仍有爆發性嘔吐，醫師欲使用異丙嗪進行解救治療。異丙嗪是吩噻嗪類抗組胺藥，常規劑量也可能導致錐體外系反應[9]，原因為異丙嗪可使黑質損害，通路神經纖維變性，導致紋狀體失去抑制作用，乙酰膽堿的興奮作用相對增強，膽堿能神經占優勢，因而發生錐體外系反應。奧氮平是一種非典型苯二氮?類抗精神病藥，可與腦內5-HT、多巴胺D1～4受體、毒蕈堿M1～5、腎上腺素α1和組胺H1受體結合后發揮拮抗作用，與止吐作用機制重疊，為治療CINV 提供依據[10]。一項多中心回顧性研究[11]表明，兒童患者接受奧氮平（平均初始劑量0.1 mg·kg－1）預防急性或治療CINV 的完全緩解率為65%，其常見不良反應為短期鎮靜和體重增加，呈劑量相關性。嚴重CINV 導致患兒心理負擔較大，會對化療產生恐懼，而奧氮平有助于改善患者的情緒、睡眠、食欲和整體生活質量，提高患者治療的依從性[12]。臨床藥師建議采用奧氮平4 mg po qd 進行解救治療，醫師采納建議，后患兒惡心嘔吐明顯緩解，順利完成化療。

3.4 提高依從性

調查顯示[13-14]，臨床實踐和止吐指南之間的依從性差是目前CINV 治療中存在的突出問題，其中醫師對指南不熟悉是依從性較差的原因之一。因此，臨床藥師需要與醫師保持良好的溝通。此外，患者對止吐方案治療依從性差，止吐治療達不到效果，也讓醫師無法掌握CINV 的治療情況。由于兒童與成人的認知不同，因此臨床藥師不但要對患兒進行教育，還需要重視照顧者的心理健康，向照顧者提供心理支持。日常生活中，建議患兒多讀休閑娛樂類書籍，多聽舒緩的音樂，轉移注意力。飲食上，建議患兒少食多餐，進食清淡、易消化、營養豐富的食物。同時指導患者正確使用止吐等藥物，如阿瑞匹坦膠囊應在化療前1 h 服用，第1日服用125 mg，第2～3日早晨服用80 mg。奧氮平是一種新型非典型抗精神病藥物，為了消除患兒及其家屬的用藥疑慮，向患兒及其家屬解釋奧氮平對多種神經遞質受體具有親和力，可以有效防治CINV，不良反應少且輕微，最常見不良反應是嗜睡，為了防止發生過度嗜睡，應從小劑量開始服用。該患兒在應用甲氧氯普胺解救時發生了錐體外系反應，患兒及其家屬比較恐慌，告知其與成人相比，兒童由于肝腎功能、血腦屏障及神經系統發育不完善，更容易發生錐體外系反應，但通常可逆，停藥后對癥治療，預后良好。

本次治療過程中，臨床藥師參與到治療團隊中，通過循證醫學對骨肉瘤化療患兒CINV 預防用藥、CINV 控制情況進行綜合分析，開展藥學監護，保證化療順利進行，進一步促進了合理用藥。