替加環素致腎移植術后急性胰腺炎3例分析

徐剛，徐萍，周艷鋼*，劉芳，杜維娜（1.中南大學湘雅二醫院藥學部，長沙 10011；2.中南大學臨床藥學研究所，長沙 10011；.湖南攸縣人民醫院藥劑科，湖南 株洲 1200；.湖南湘潭縣中醫醫院藥劑科，湖南 湘潭11100；.陜西寶雞市人民醫院藥劑科，陜西 寶雞 721000）

替加環素是首個用于臨床的甘氨酰環素類（glycyclines）抗菌藥物，通過與細菌核糖體30S亞基結合，阻礙氨酰-tRNA進入核糖體A位點，從而抑制細菌蛋白質合成及生長[1]。替加環素對常見G＋菌、G－菌、非典型致病菌及厭氧菌均具有抗菌活性，且對臨床大多數耐藥G＋及G－菌有較高的敏感性[2-3]，廣泛用于復雜性皮膚軟組織感染、復雜腹腔感染及多重耐藥菌所致院內感染的治療[4]。

腎移植患者術后并發癥較多，偶有移植后急性胰腺炎發生的報道，主要誘因包括感染、膽道疾病、高脂血癥等，另外，移植患者圍術期用藥復雜，藥物性因素也可能是誘因之一[5-6]。替加環素常見的不良反應為消化道反應，如惡心、嘔吐，隨著其在臨床應用的日益增多，導致胰腺炎發生的不良反應時有報道。自2009年起，替加環素說明書均特別提示用藥過程中應警惕胰腺炎的發生。本文收集了3例腎移植術后發生急性胰腺炎的病例，分析替加環素與腎移植術后發生急性胰腺炎的相關性，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

1.1 病例1

患者男性，42歲，2017年7月體檢時發現肌酐升高（399.3 μmol·L－1↑），未予重視，后肌酐逐漸升高，2018年1月確診為尿毒癥，CKD5期，開始規律血液透析治療。透析期間肌酐維持在600～700 μmol·L－1↑，每日尿量約500 mL。患者否認食物、藥物過敏史。2018年6月8日行腦死亡供者（DBD）腎移植術，術后予美羅培南1 g q8 h、替考拉寧200 mg qd 聯合卡泊芬凈50 mg qd（首劑70 mg）預防感染；環孢素A、嗎替麥考酚酯及甲潑尼龍抗排異治療。6月13日患者出現胸悶氣促、發熱，肺部CT提示胸腔積液合并肺部感染，痰培養回報泛耐藥鮑曼不動桿菌感染，遂停用美羅培南及替考拉寧，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g q8 h聯合替加環素50 mg q12 h（首劑100 mg）治療，余治療藥物不變。6月20日患者無發熱，胸悶氣促較前明顯好轉，感染指標下降。6月23日患者訴腹痛腹脹，無明顯惡心嘔吐，血清淀粉酶443.3 u·L－1↑，脂肪酶526.1 u·L－1↑。腹部CT示胰腺周圍少量滲出，腹腔及盆腔積液，考慮為急性胰腺炎。患者肌酐119.3 μmol·L－1，肝功能及血脂基本正常，考慮藥物性胰腺炎（DIAP）可能，停用替加環素、卡泊芬凈，同時予禁食、開塞露通便、奧美拉唑抑酸、生長抑素抑酶等對癥處理。6月25日，腹脹腹痛仍較明顯，脂肪酶526.1 u·L－1↑，胰淀粉酶487.2 u·L－1↑。6月27日，腹脹腹痛較前好轉，脂肪酶305.0 u·L－1↑，淀粉酶340.8 u·L－1↑。6月30日，患者腹痛腹脹不明顯，無惡心嘔吐，血淀粉酶（54.4 u·L－1）及脂肪酶（26.3 u·L－1）明顯下降，開始流質飲食。7月5日，患者無特殊不適，停用生長抑素。8月6日，患者腎功能恢復良好，予以出院。

1.2 病例2

患者男性，23歲，2年余前發現尿蛋白3＋，診斷為“慢性腎炎”，給予口服藥物治療，效果欠佳，肌酐逐漸升高（約1400 μmol·L－1↑），1年前開始規律血液透析治療，每周3次，現每日尿量200～300 mL。患者于2018年9月11日行DBD供腎腎移植術，術后予以頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g q12 h、替加環素50 mg q12 h（首劑100 mg）聯合卡泊芬凈50 mg qd預防感染，他克莫司、嗎替麥考酚酯及甲潑尼龍抗排異。9月19日，患者訴上腹部不適伴輕壓痛、無反跳痛，血清淀粉酶246.4 u·L－1，尿淀粉酶41.7 u·L－1。9月20日，患者腹脹逐漸加重，伴頭暈、乏力、惡心、嘔吐，上腹輕壓痛，叩診呈鼓音，血清淀粉酶1250.8 u·L－1↑，尿淀粉酶776.3 u·L－1↑，谷丙轉氨酶53.2 u·L－1↑，谷草轉氨酶30.1 u·L－1，總膽紅素22.9 μmol·L－1，直接膽紅素11.3 μmol·L－1。腹部CT示：胰腺腫脹并胰周滲出、積液。患者既往無胰腺炎、膽結石及高脂血癥等，無飲酒史，考慮DIAP可能。予以禁食、口服硫酸鎂導泄、奧美拉唑抑酸、生長抑素持續泵入抑酶等對癥處理。同時停用替加環素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，予美羅培南0.5 g q8 h，余治療不變。停藥3日后，患者腹脹腹痛、精神狀態較前好轉，無惡心、嘔吐，淀粉酶414.2 u·L－1，尿淀粉酶179.8 u·L－1，考慮既往亦有他克莫司誘發胰腺炎的報道，將他克莫司改為環孢素抗排異治療。9月26日患者無腹痛腹脹，血清淀粉酶59.8 u·L－1，予以流質飲食，停用生長抑素。

1.3 病例3

患者男性，28歲，8年前體檢發現尿蛋白3＋，3年前自覺無力、泡沫尿、夜尿增多，查肌酐約800 μmol·L－1↑，給予護腎、排毒等對癥治療，效果不佳。于2014年2月開始規律血液透析治療，每周2～3次。患者于2018年9月7日行DBD供腎腎移植術，圍術期予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g q12 h、替加環素50 mg q12 h（首劑100 mg）聯合卡泊芬凈50 mg qd預防感染，他克莫司、嗎替麥考酚酯及甲潑尼龍片抗排異，腎功能逐漸恢復，肌酐123.7 μmol·L－1。9月16日患者無明顯誘因出現腹痛，9月17日腹痛明顯加重，伴惡心，無嘔吐，腹部CT示正常胰腺組織，但血清淀粉酶（977.4 u·L－1）及尿淀粉酶（211.1 u·L－1）顯著升高，不排除急性胰腺炎可能。患者肝功能、血脂基本正常，考慮藥物因素可能性大，停用替加環素和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，改美羅培南0.5 g q6 h，停用他克莫司，改環孢素軟膠囊抗排異，同時予以禁食、硫酸鎂導泄、奧美拉唑抑酸、生長抑素持續泵入抑酶等對癥處理。9月18日，患者訴腹痛緩解，血清淀粉酶111.4 u·L－1。9月21日患者腹痛消失，血清淀粉酶48.2 u·L－1，尿淀粉酶10.3 u·L－1。9月24日，患者無不適，血清淀粉酶24.7 u·L－1，取消禁食，停用生長抑素。

2 討論

2.1 替加環素致胰腺炎的關聯性分析

胰腺炎是由多種病因引起胰酶激活，繼而導致胰腺組織局部化學炎癥反應。膽道疾病（30%～60%）及酗酒（15%～30%）是胰腺炎的主要誘因[6-7]，其他病因包括手術與創傷、感染[8]、高脂血癥、高鈣血癥、自身免疫性疾病、藥物等。DIAP占所有急性胰腺炎病例的0.1%～2%[9-10]。

本文中的3位患者都是在腎移植術完成一周后發生急性胰腺炎，既往均無膽道疾病、自身免疫性疾病及酗酒史，血脂及肝功能基本正常，病毒檢測陰性，因此認為DIAP可能性大。3位患者在急性胰腺炎發生前共同使用的藥物有替加環素、頭孢哌酮鈉舒巴坦、卡泊芬凈、環孢素、嗎替麥考酚酯、呋塞米及甲潑尼龍，其中2名患者使用了他克莫司。發生胰腺炎后3名患者都立即停用了替加環素，2名患者停用了頭孢哌酮鈉舒巴坦，1名患者停用了他克莫司，其余藥物治療方案不變，并予以對癥處理，后胰腺炎癥狀逐漸緩解。從時間關聯性考慮，替加環素、頭孢哌酮鈉舒巴坦及他克莫司均可能引起胰腺炎。

頭孢菌素類引起胰腺炎的報道罕見，僅有頭孢曲松的個案報道。其機制可能是頭孢曲松與膽汁中鈣鹽形成假性結石癥[11]，造成膽道梗阻從而誘發胰腺炎。頭孢哌酮鈉舒巴坦無膽汁淤積的不良反應，且既往無相關病例報道，因此藥師認為本文的3個病例因頭孢哌酮鈉舒巴坦引起胰腺炎的可能性較小。

他克莫司誘發腎移植術后胰腺炎的案例已有文獻報道[12]，其機制尚不明確，推測可能與他克莫司濃度過高有關。本文中兩名患者的他克莫司濃度均控制在目標范圍之內（＜15 mg·L－1），且其中1名患者出現胰腺炎后并未立即停用他克莫司，癥狀仍然得到了控制。因此，本文中3名患者由他克莫司導致胰腺炎的可能性較小，但其協同作用不能排除。

Badalov等[13]收集了1955—2006年文獻報道的1214例DIAP案例，通過分析DIAP發生的時間關聯性、是否存在激發試驗以及案例報道的數量將誘發胰腺炎的可疑藥物分為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ五類。Ⅰa類為最可能導致胰腺炎的藥物，其標準為至少有1例病例報道，激發試驗陽性，并可排除其他導致胰腺炎的原因。四環素類藥物即屬Ⅰa類，其導致胰腺炎的風險較明確。替加環素的化學結構、藥代動力學特征與四環素類藥物相似，其不良反應也與四環素類似，其誘發胰腺炎的概率約為0.1%～1%[14]，自上市以來，共有18例替加環素誘導胰腺炎的案例報道[14-28]。本文中3名患者發生胰腺炎前均使用了替加環素，用藥10 d左右出現胰腺炎癥狀，停用替加環素并對癥處理4 d后，3名患者的胰腺炎癥狀明顯好轉。按照藥品不良反應因果關系判斷的5項原則，3名患者不良反應的出現與藥物使用符合以下4項：① 不良反應的發生與替加環素的使用存在合理的時間關系；② 該反應具有發生的理論基礎；③ 停用替加環素后胰腺炎癥狀均逐漸好轉；④ 可以基本排除疾病及其他處理因素造成的可能。因此認為該不良反應的發生與替加環素的使用之間的關聯性為“很可能”。

2.2 替加環素致胰腺炎的可能機制

替加環素導致胰腺炎的具體機制尚不明確，推測可能與四環素類引起胰腺炎的機制相似。包括以下3種可能：① 四環素類在體內產生一種結構不明的有毒代謝產物，從而誘發胰腺炎[14]；② 四環素類藥物通過抑制肝細胞內30S核糖體亞基在mRNA中的翻譯轉錄抑制蛋白質的合成，促進有缺陷的蛋白質不斷積累造成堵塞，進而抑制三酰甘油的釋放，導致胰腺炎的發生[29]；③ 膽汁中高濃度的四環素類藥物可能為誘導胰腺炎發生的原因。有報道稱替加環素誘導胰腺炎可能與劑量相關，大劑量（100 mg q12 h）使用時其誘導胰腺炎發生率明顯升高[30]。目前，替加環素的藥動學研究尚不充分，藥物及其代謝產物在體內的分布、與機體的相互作用尚不明確，因此其誘發胰腺炎的機制仍有待進一步研究。

替加環素引起的胰腺炎，由于文獻報道數量有限，發生的規律性還需要更多資料的支持。已有的18例案例報道中，大多數患者年齡偏高，其中4例存在自身免疫系統疾病，另有6例為腎移植術后患者，提示在臨床治療中應多關注這些特殊人群。文獻報道腎移植術后患者急性胰腺炎的發生率為2%～5%[31]，對于既往無膽道疾病及酗酒史的患者，藥物是其最重要的誘發因素。腎移植術后常用的抗排異藥物，如他克莫司、嗎替麥考酚酯及糖皮質激素等，均能誘發胰腺炎，當其與替加環素合用時也許會導致胰腺炎發生率增加。另外，替加環素部分經腎排泄，腎移植患者術后早期腎功能暫未恢復，可能導致替加環素體內藥物濃度偏高，也是增加其導致胰腺炎發生的危險因素。

3 小結

隨著替加環素在臨床的廣泛應用，其引起胰腺炎的不良反應報道逐漸增多，藥物濃度偏高及合并使用其他可致胰腺炎的藥物可能是其誘發胰腺炎的高危因素。腎移植患者術后用藥復雜且腎功能暫未恢復，容易導致藥物在體內蓄積，使其較普通患者可能更易發生DIAP，因此，腎移植術后患者應慎用替加環素，如必需使用應盡量給予最小劑量，并密切關注患者有無腹痛、腹脹等癥狀，并及時監測血清淀粉酶和脂肪酶水平，必要時進行腹部CT 檢查，一旦確診應立即停藥并對癥處理。